使用JAK抑制劑等小分子治療脫發，新毛囊的干細胞療法

　　近日，有兩項研究強調了使用JAK抑制劑等小分子治療男性和女性脫發的新方法，這些小分子可以喚醒休眠的毛囊，以及旨在生長新毛囊的干細胞療法。

　　在第一項研究中，美國哥倫比亞大學Vagelos醫學院皮膚學教授Angela Christiano博士領導的研究團隊發現了以前未知的細胞，這些細胞使小鼠毛囊處于休眠狀態，并表明抑制這些細胞的活性可以重新喚醒休眠的毛囊。

　　在第二項研究中，Christiano的團隊開發出一種在培養皿中種植人類毛發的方法，這可以為包括女性在內的更多人提供頭發修復手術，并改善制藥公司尋找新型生發藥物的方法。

　　讓毛囊休眠的細胞

　　對于常見的男性和女性脫發，很多毛囊仍然是存在的，但它們處于休眠狀態。由于生發領域專注于尋找與目前僅有的兩種針對男性脫發的藥物——非那雄胺和米諾地爾作用相同的藥物，因此限制了對重新喚醒毛囊和促進頭發生長新型藥物的研究。

　　Christiano及其同事此前發現過一條名為JAK-STAT的新途徑，它在休眠的毛囊干細胞中是活躍的，并使它們處于休眠狀態。他們也證明，JAK抑制劑應用于小鼠皮膚是一種有效的方法來喚醒小鼠的休眠毛囊。

　　在近日這項研究中，研究團隊想要詳細了解使毛囊處于休眠狀態的自然過程，因此他們尋找控制毛囊中JAK途徑活動的因素。

　　這項研究揭示了一種先前未知的免疫相關細胞類型，它產生一種被稱為Oncostatin M（制瘤素M，OSM）的物質，使毛囊處于休眠狀態。該研究第一作者Etienne Wang博士稱：“以前很難在整個皮膚中識別出罕見的免疫細胞亞群，但我們現在可以對單個細胞進行測序，并精確定位產生OSM的細胞。我們發現這些細胞與巨噬細胞極為相似，并且與休眠毛囊密切相關。”

　　研究人員們將這些細胞命名為trichophage，tricho是希臘語中的頭發。

　　以trichophage為靶點可以激活毛發循環。通過使用小分子抑制劑和抗體來抑制trichophage的受體Csf1R，研究人員阻止了OSM的產生并重啟毛發循環。

　　用新藥喚醒休眠毛囊

　　Christiano說：“我們過去的研究表明，JAK-STAT可以作為一種潛在新型脫發治療途徑，它通過使用JAK抑制劑靶向毛囊干細胞來實現。最近有一家生物技術公司報告了基于這些研究成果的外用JAK-STAT抑制劑的小規模第二階段試驗結果證實，阻斷毛囊外激活JAK信號的來源是另一種針對這一機制的方法。”

　　大多數藥物研究都集中在男性脫發的治療上，而且大多數臨床試驗都只針對男性。

　　Christiano說：“這些新途徑可能會為脫發的男性和女性帶來新的治療方法，因為它們似乎獨立于男性激素途徑發揮作用。尤其是局部治療，可以避免非那雄胺和米諾地爾的相關副作用。”

　　培養皿中的新毛囊

　　第二項研究的目標是利用干細胞促進頭發生長。哥倫比亞大學的研究人員們開發出一種在培養皿培養人類毛發的新方法，這可以使更多人，包括女性在內接受頭發再生手術，并改善制藥公司尋找新型生發藥物的方法。

　　這是人類毛囊第一次完全在培養皿中產生，而不需要植入皮膚。

　　多年來，通過培養取自現有毛囊細胞，研究人員可以在實驗室中培育出小鼠或大鼠的毛發。

　　Christiano說：“這些培養自小鼠和大鼠的細胞可以產生完美的毛發，但是我們一直不清楚，為什么人類細胞對這一過程是抗拒的。”

　　為了突破人類毛囊細胞的抗性，Christiano一直致力于模擬人類毛發細胞正常生長的三維環境。該實驗室首次嘗試在懸掛的液滴中創造小細胞球。當這些細胞球被植入到小鼠體內后，發生了令人意想不到的結果：來自一部分人的細胞產生了新的毛發，而另一部分人的則不行。

　　3D打印創建帶圖案的毛囊

　　在這項新研究中，Christiano的團隊利用3D打印的獨特功能為毛囊生長創造了更自然的微環境。

　　研究人員使用3D打印技術制作了一種長而薄的塑料模具，其寬度只有半毫米。該研究第一作者Erbil Abaci博士說：“過去的制造技術無法制作如此纖細的物體，可以說這項研究利益于3D打印技術的創新。”

　　當人類皮膚在模具周圍生長后，再將來自人類志愿者的毛囊細胞放置到深孔之中，并以產生角蛋白的細胞覆蓋。研究人員使用包括JAK抑制劑的生長因子雞尾酒培養這些細胞。三周后，人類毛囊細胞開始生長出毛發。

　　毛發工廠

　　盡管這種方法還需要繼續優化，但以這種方法產生的工程人毛囊可以為接受毛發修復手術的患者提供無限量的新毛囊。

　　毛發修復手術需要將大約2000個頭后部的毛囊移植到前部和頂部。這種方法通常只適用于脫發情況比較穩定且有足夠毛囊可用的男性。

　　Christiano說：“我們的研究表明了建造‘毛發工廠’的可能性，從一張經過精心設計、構圖正確的發網，到移植至同一病人的頭皮上。這將使所有病人都能得到頭發修復，包括成千上萬經歷發量稀疏的女性和發際線不斷后移的年輕男性。頭發修復手術不再受到可捐獻毛囊數量的限制了。”

　　這種工程毛囊還可以被制藥行業用于篩選新的毛發生長藥物。目前，由于無法在實驗室培養皿中生長人類毛囊，阻礙了對新型生發藥物的高通量篩選。僅有被批準的兩種脫發藥物（非那雄胺和米諾地爾）最初是被用于治療其他疾病的。

　　研究團隊希望，“毛發工廠”可以打開執行高通量藥物篩選的能力，從而確定影響頭發生長的新途徑。

　　參考文獻：

　　1、A Subset of TREM2+ Dermal Macrophages Secretes Oncostatin M to Maintain Hair Follicle Stem Cell Quiescence and Inhibit Hair Growth

　　DOI: 10.1038/s41467-018-07579-y

　　2、Tissue engineering of human hair follicles using a biomimetic developmental approach

　　DOI: 10.1016/j.stem.2019.01.011