光感知促進腦發育的神經機制，這個通路起到關鍵作用

中國科學技術大學生命科學與醫學部薛天教授、鮑進特任研究員團隊在探索光感知促進腦發育的神經機制方面取得突破性進展。相關研究成果以“Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development”為題發表在國際著名期刊《CELL》上。

嬰幼兒在成長發育早期接受的感覺刺激（包括視覺、聽覺，觸覺等）對促進其大腦高級認知功能的發育至關重要。作為人類最重要的感知覺輸入，發育早期視覺（光）感知能促進多腦區的協同發育和高級腦功能的形成。先前的研究顯示，出生后即完全避光暗飼養會導致幼鼠多個感知覺皮層突觸形成的減緩，其中神經肽催產素（oxytocin）可能是介導該過程的關鍵分子。然而，在發育早期視覺（光）是如何被感知、并通過何種神經環路和分子機制促進了多腦區協同發育、以及幼年的視覺（光）剝奪對成年高級腦功能的影響尚不清晰。

哺乳動物的視覺感知起始于視網膜。哺乳動物視網膜中主要存在三類感光細胞：視桿細胞（rods）、視錐細胞（cones）和視網膜自感光神經節細胞（intrinsicallyphotosensitiveretinalganglioncells, ipRGCs）。不同于介導視覺圖像編碼的經典成像視覺感光細胞（視桿細胞和視錐細胞），ipRGCs通過其基因Opn4編碼的感光蛋白視黑素（melanopsin）特異性感知藍光波段的光，并主要介導非成像視覺功能，如晝夜節律光調節、瞳孔光反射和光調控情緒等。在發育過程中，ipRGCs是最早具有感光功能的視網膜感光細胞，這暗示ipRGCs可能是介導光促進幼年大腦發育最關鍵的感光細胞。

研究人員首先通過敲除編碼ipRGCs感光蛋白的基因Opn4，發現缺失ipRGCs感光能力（Opn4-/-）的新生鼠在出生后發育早期，其多個感覺皮層和海馬椎體神經元的自發微小興奮性突觸后電流（mEPSC）頻率顯著降低，且形態學顯示椎體神經元的樹突棘（spine）數量也顯著減少；而在出生后即完全避光暗飼養的實驗中，對照組與Opn4-/-新生鼠皮層和海馬的突觸功能與數量沒有顯著差異。這一結果提示，ipRGCs在出生后可能介導了光促進大腦突觸發生的現象。進一步，通過在Opn4-/-新生鼠視網膜ipRGCs中重新快速表達感光蛋白melanopsin，可以促進其皮層和海馬的突觸發生的顯著提高，證明在發育早期，ipRGCs是介導小鼠早期光感受促進腦高級認知區域突觸發生的充分且必要的條件（圖1）。

為了進一步探究ipRGCs的光感知促進皮層和海馬突觸發生的環路和分子機制，研究人員通過質譜檢測、新生小鼠腦及視網膜神經示蹤和調控，發現當ipRGCs被光激活后，會通過視網膜至下丘腦的ipRGCs-視上核(SON)-室旁核(PVN)神經環路，激活視上核和室旁核的催產素神經元，進而提升了腦脊液中的催產素濃度；而催產素作為神經元突觸建立的關鍵調控分子之一，直接促進了多個大腦皮層和海馬的突觸形成（圖1）。

為了探究發育早期光促進腦突觸發育對成年后高級腦認知能力的影響，研究人員通過訓練小鼠學習不同頻率的聲音刺激與獎勵/懲罰的相關性（Go/No-go行為學），發現幼年期ipRGCs光感受的缺失，會導致小鼠成年后的學習速度顯著下降（圖2），而這種成年后學習能力的缺陷可以被幼年時人為激活ipRGCs或視上核的催產素神經元所挽救。

綜上，這項研究發現了發育早期視覺（光）感知促進大腦高級認知區域神經元突觸協同發育的感光、神經環路和分子機制，并揭示了發育早期光感知對成年腦高級認知能力的影響。該研究成果提示公共衛生研究應關注新生兒日常的光環境，進一步探索光環境對新生兒大腦發育的影響。

研究團隊表示，下一步團隊將繼續深入探索發育早期的光輸入對哺乳動物健康和生存的影響，為優化新生兒成長發育的環境提供科學依據。

圖1：發育早期ipRGCs介導的光感知通過激活視上核(SON)和室旁核(PVN)的催產素神經元，促進不同大腦高級認知區域（大腦皮層、海馬等）神經元突觸的協同發育。

圖2：發育早期ipRGCs介導的光感知提高成年后小鼠的學習能力。

（示意圖由中國科學技術大學人文與社會科學學院劉慧老師完善）

中國科學技術大學生命科學與醫學部博士生胡佳希、博士生史逸銘和鮑進特任研究員（現為中國科學院深圳先進技術研究院研究員）為本文的共同第一作者，中國科學技術大學生命科學與醫學部薛天教授和鮑進特任研究員為本文的共同通訊作者。該成果得到了科技部、國家基金委、峰基金、安徽省、中科院以及中國科學技術大學的資助。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00912-6