免疫+抗生素組合拳，能解決細菌耐藥性嗎？

　　利用人體免疫力已被證明是治療癌癥的有效方法，美國賓州Lehigh大學的科學家們正在用同樣的思路來輔助現有抗生素治療耐藥菌。

　　目前，世界上有數百萬人被耐藥性極強的超級細菌（superbugs）所感染，每年約70萬人死于耐藥性感染。抗生素耐藥問題日益突出，人們急需研發新型抗生素來抵抗超級細菌的入侵。其中作為引起人類感染性疾病的主要病原之一，革蘭氏陰性菌對臨床常用抗生素有很強的耐藥性，是當前最受關注的耐藥菌。

“免疫抗生素”示意圖：抗原表位與多粘菌素B接合（圖片來源：《Journal Cell Chemical Biology》）

　　Lehigh大學生物化學副教授Marcos Pires博士領導的團隊將抗原表位（可被自身免疫系統識別）與多粘菌素B（polymyxinB，一種colistin）連接起來，創建了他們稱之為“細菌免疫治療”或“免疫抗生素”的新型組合產物去抵御耐藥菌。其中“多粘菌素B”可與革蘭氏陰性菌表面的脂類A特異性結合，而“抗原表位”可以引發免疫反應。試驗結果顯示，該產物可以在人體血清內殺死大量的大腸桿菌，同時可以在活體宿主中結合在革蘭氏陰性菌的表面上。這一結果于近期發表在《Journal Cell Chemical Biology》上。此外，他們還與Lehigh大學Wonpil Im教授的團隊合作，通過計算生物物理學的方法研究抗生素與細菌膜的相互作用，建設了一個闡明免疫反應發生后細胞表面變化的模型。

　　Pires教授團隊過去曾經將人體可識別的抗原與D-氨基酸接合在一起。革蘭氏陽性菌合成外膜時會使用這些改裝過的、連接抗原的D-氨基酸，進而可以引發人體的免疫反應。但對于大腸桿菌和綠膿桿菌這些革蘭氏陰性菌來說就沒那么容易了。革蘭氏陰性菌的細胞膜有一層額外保護，使得他們難以被殺死，同時這些細菌也在不停進化，造成抗生素失效，讓抵抗這類細菌變得愈加困難。

　　例如，在2016年的全球抗生素危機中，美國發現了第一種具有MCR-1基因的大腸桿菌感染，這種基因使得大腸桿菌對colistin產生抗性，這一最后抗生素防線失效。

　　很多科學家都在研究如何對抗革蘭氏陰性菌的自我保護，例如一個基因泰克（Genentech）團隊也在通過免疫學的思路來解決這一問題。他們設計了一種單克隆抗體可以特異性地與BamA（β-barrel assembly machine，β-桶蛋白組合酶）結合。BamA可以幫助革蘭氏陰性菌細胞膜β桶蛋白（β-barrel proteins）的折疊和嵌入整合。拮抗BamA則可以抑制細胞膜β桶蛋白的折疊，導致周質應激壓力，破壞外膜完整性，進而殺死細菌。基因泰克的研究結果于近期發表在《PNAS》上。

　　Pires博士表示：“試驗結果說明這一合成產物可以在殺死細菌的同時引發免疫反應，利用這樣的組合拳擊斃難以殺死的細菌，我們相信這樣的方法很有潛力，值得進一步開展體內研究。”

　　接下來，Pires博士的團隊計劃在復雜動物中進行體內研究，他們也在考慮類似基因泰克團隊的方法，即不但利用人體自由的免疫反應，同時要加入互補的外源單克隆抗體以獲得更好的效果。