免疫治療時代,放療人的喜與憂

　　 2018年8月，第一個抗PD-1藥物正式進入中國市場，一個月以后，第二個抗PD-1藥物緊隨其后。

　　2018年9月，世界肺癌大會報道了PACIFIC研究的更新結果，抗PD-L1藥物在局部晚期不可手術的非小細胞肺癌同步放化療以后作為鞏固治療，不僅顯著拉長了疾病控制時間達三倍，還大大提高了總生存率。對于近10年里“怎么折騰都沒折騰出個一二”的局部晚期非小細胞肺癌，這可是個非常令人鼓舞的突破。

　　2018年8月-12月，在Keynote-189、Keynote-407、Impower150等諸多研究結果的扎堆“狂轟亂炸”之下，美國FDA又迅速批準了抗PD-1/PD-L1藥物在晚期肺癌里的一線用藥。

　　短短半年來，關于免疫治療的消息真可謂“鋪天蓋地”。有人會覺得，什么化療放療都過氣了，當紅炸子雞——免疫治療就要取代化放療啦。

　　作為土生土長的放療人，我并不覺得放療多了個競爭對手。相反，我們可能是多了個出色的抗癌好幫手，就看你怎么用它。免疫藥物的確讓腫瘤患者和醫者看到了莫大的希望，我們為免疫藥物的飛速發展而喜。但在免疫治療“一片大好”的形勢下，我想我們作為腫瘤放療人，還是應該作出冷靜的思考。下面就從肺癌的角度，來分享一下我個人對當下免疫時代的喜與憂，如有不同意見，請大家慎噴。

　　1、現有的免疫治療的作用機理和副反應有別于傳統的化療。化療是靠外源性的細胞毒藥物來殺傷腫瘤細胞，但因為它的針對性不太強，所以在殺死腫瘤細胞的同時也會打倒一大片正常組織細胞，因而副作用比較大（3/4級治療相關副作用發生率約55%）。免疫治療（抗PD-1或PD-L1治療等）則不然，它旨在恢復人體自身免疫系統的監察和清除功能，好讓自身的免疫效應細胞發現“敵軍目標”并對腫瘤細胞發起攻擊，因而副作用相對較小（3/4級治療相關副作用發生率約10%），并且這種免疫反應具有記憶性，可能實現對腫瘤的長期抑制，從而使患者獲得長期生存。

　　2、 放療+免疫治療的聯合抗腫瘤作用存在理論基礎。這在我之前的推文《放療+免疫治療：火+油CP——寫在靶向免疫治療時代來臨之際》里就已經做了詮釋。單用免疫治療的有效率較低，而放療與免疫治療聯合可能擦出不一樣的“火花”。實驗室數據顯示，大分割放療可以促進腫瘤抗原的釋放而促成“原位疫苗”效應，激活抗原遞呈細胞對抗原的識別和提呈；放療與抗PD-L1藥物聯用可增加CD8+ T細胞的浸潤和功能，從而誘導這些效應細胞在所照射部位甚至遠隔病灶產生抗腫瘤免疫反應。總而言之，放療和免疫之間有著千絲萬縷的關系。

　　3、放療與免疫治療聯合的適應癥有可能不斷擴大。在我的往期推文《晚期肺癌≠終末期肺癌，放療≠姑息治療》里曾提過，已證實在化療和靶向治療時代，晚期肺癌寡轉移患者（晚期腫瘤患者僅出現較少遠處轉移的狀態，通常指5個以下轉移灶）經全身治療達到穩定時加上轉移灶和原發灶局部的放療，可以有效延長疾病控制時間與總生存時間。那么在跨入免疫治療時代以后，我們不禁要問，是否在免疫治療有效的基礎上，針對寡轉移灶和原發灶的放療也能創造同樣的、甚至比化療和靶向治療時代更加神奇的療效。這一點，我們非常期待。再如本文引言所說，今年PACIFIC研究的重磅結果，改寫了局部晚期非小細胞肺癌標準治療的生存期，給我們展示了同步放化療序貫免疫治療的威力。正在進行的PACIFIC 2研究，試圖告訴我們，把免疫治療進一步提前到與放化療同時進行，是否安全和有效。更有研究嘗試將免疫治療用于手術前的新輔助治療階段并實現了45%的病理大緩解（殘留腫瘤細胞不超過10%），我們是不是可以大膽地設想，放療和免疫治療聯合的新輔助治療有可能會制造出更令人振奮的病理緩解率，從而給那些原本不可手術的患者帶來更多手術的機會。我們有理由相信，在可預見的未來，放療與免疫治療聯合的適應癥將有不斷前移和擴大的潛力。

　　1、免疫治療真的不是“神藥”，不應該被濫用。單純免疫治療的受益人群比例偏低，而目前預測其療效的生物標記物仍不明確，PD-L1的表達并不總是能準確預測患者對藥物的反應。故在選擇免疫治療之前，應慎重考慮它的適應癥。

　　2、雖然放療與免疫治療的聯合存在一定的理論基礎，但究竟該如何聯合，怎樣的放療劑量分割模式與免疫聯合最合適、放療與免疫聯合的最佳時序、與免疫聯合時放療的部位選擇等問題都還未明確。盡管研究者們正在快馬加鞭地解決這些疑問，但距離真正成熟的聯合治療，我們還有好長一段路要走。

　　3、我們對放療與免疫聯合治療副反應的了解尚不夠清楚，尤其是當大部分的臨床試驗都是在歐美國家完成，中國患者的數據尚缺乏。而PACIFIC研究的亞組分析顯示，亞裔人群肺損傷的發生率偏高，這就更增加了幾分我們的擔憂。我們非常期待，基于亞洲人群的臨床試驗結果能給出令人安心的答復。

　　4、免疫治療的療效評估不像化放療及靶向治療那么明確。免疫治療后影像學上腫瘤的大小變化和實際病理上的療效有可能不一致，例如CT圖像上病灶增大，但手術后標本鏡下顯示腫瘤細胞僅有少量殘留，而病灶的“增大”（我們稱之為“假性進展”）有可能只是因為免疫細胞浸潤腫瘤造成腫脹（如下圖）。到目前為止，我們尚沒有火眼金睛來甄別真假。因此，以往的評價標準（RECIST）可能不完全適用，新的評價體系還在摸索之中，聯合治療時我們更應謹慎評估。

圖片引用自N Engl J Med. 2018；378(21):1976-1986.

　　在未來全身治療藥物更加多元化和個體化的時代，請允許我做個大膽的預測：在局部晚期肺癌里，放療范圍將有可能越來越小，留給免疫治療更多的發揮空間；到那個時候，放療科醫生畫靶區時再也不需糾結，擔心照小了易復發、照大了又副作用大，我們或許只需包括或部分包括看得見的病灶，其余病灶或看不見的亞臨床病灶只需放放心心地留給我們的“好基友”——免疫治療；同時，由于放療范圍的減小，副反應的發生率更低，放療與免疫治療聯合也會具有更高的安全性。而在晚期肺癌寡轉移中，不論是原來病灶范圍較廣泛經免疫治療后只殘留少量病灶，還是免疫治療后已經穩定的腫瘤又出現少量或者緩慢的進展，免疫治療有可能給這些患者帶來更長的緩解期，留給放療充裕的時間將寡轉移灶逐個“定向爆破”，最終將晚期肺癌轉化為可控的慢性疾病。