免疫治療PD1抗體CART癌癥疫苗,將臨床治愈癌癥變現實

　　 近二十年來，人類一次又一次暴擊了癌癥。

　　2000年左右，美羅華、赫賽汀和格列衛等靶向藥物接連獲批上市。其中，格列衛將慢性粒細胞白血病的5年生存率從不到30%提高到90%以上，翻了2倍多，一大批原本救治無望的患者，實現了臨床治愈。

　　從那時起，人類對抗癌藥的研發有了新的認識，也真正看到了治愈癌癥的希望。

　　免疫治療的實現可以說是讓人類離治愈癌癥又邁出了一大步。

　　從2011年疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體獲批，到2014年PD-1抗體獲批，再到2017年CAR-T細胞免疫療法獲批。免疫治療已經讓我們看到一個又一個奇跡。

　　不過，更讓我們震驚的是，免疫療法抗癌效果的持久性。

　　很多多次化療無效的患者接受免疫治療之后，已經存活超過5年，實現了臨床治愈。

　　被封神的PD-1抑制劑，晚期非小細胞肺癌治愈率翻5倍

　　上個月，耶魯大學醫學中心的Scott Gettinger研究團隊在美國《臨床腫瘤學雜志》（JCO）發表了CA209-003臨床研究的后續隨訪數據[1]。這也是免疫檢查點抑制劑迄今最長的隨訪研究。

　　CA209-003，是2009年啟動的多中心I期臨床試驗，截止2013年，一共收治了129名多次治療失敗的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者被分為三組，分別接受1、3、10 mg/kg的PD-1抗體Opdivo治療。

　　在不考慮藥物劑量的情況下，所有患者的5年生存率高達16%；單獨來看，3mg/kg組的患者表現最亮眼，5年生存率高達26%！要知道對于晚期非小細胞肺癌患者而言，5年生存的歷史數據只有1%-8%[2，3]。

　　研究人員還發現，患者的生存時間與PD-L1表達水平呈正相關。如果患者的PD-L1表達水平超過50%，那么5年生存率高達43%。由于患者人數的限制，這還是在是沒有區分用藥量的情況下的數據，如果這些患者都接受3mg/kg的劑量治療，效果肯定會更好。

　　讓人感到意外的是，在16位活過5年的患者中，有14人（87.5%）有吸煙史，或者正在抽煙。這個結果暗示著什么？還需要深入的分析。

　　還有一個讓人欣喜的結果是，在這16名患者中，患者最多接受2年的治療，有部分患者因為各種原因，在早期就停止用藥了，但是他們對藥物的響應是持續的。這也給研究人員帶來一個問題，患者究竟需要接受多長時間的治療？

　　戰神CAR-T，3成ALL負荷輕患者實現臨床治愈

　　Emily Whitehead和Layla這兩個小姑娘的故事，說到CAR-T幾乎沒有人不會提及。2018年是Emily接受CAR-T治療后的第6個年頭。

　　擱在前兩年，我們還會說，“這簡直就是奇跡啊！”

　　紀念斯隆?凱特琳癌癥研究中心（MSKCC）的研究者們，最近在《新英格蘭醫學雜志》上發表了一項重磅研究成果[4]，他們用一個迄今最長的CAR-T細胞治療隨訪告訴我們，之前發生在Emily身上的奇跡，正在越來越多的人身上發生。

　　在2010到2016年之間，Michel Sadelain在MSKCC招募了83名難治或復發B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）成年患者。其中有53名患者接受了19-28z CAR-T細胞免疫治療。中位年齡44歲，大部分都接受過多種治療方案、包括Blinatumomab，其病情各有輕重，基本包括了各類型的病人。

治療后緩解狀況分析：疾病負擔輕好于負擔重；患者年齡小優于年齡大

　　經過單次注射MSKCC開發的19-28zCAR-T，患者的響應率達到了98%以上（52/53）。在1到65個月的隨訪時間內，有44名患者的疾病完全緩解，緩解率高達83%，中位生存期12.9個月。

　　更加厲害的是，研究者們發現，相較于治療時疾病負擔重的32位患者，疾病負荷較輕（異常增生骨髓細胞占比<5%）的21名患者，從治療中獲得的收益更大，中位生存期達到了20.1個月！

　　特別要說的是，這些疾病負荷較輕的患者，有7名在被確診五年之后仍舊好好地活著，這意味著他們是有可能被治愈的。

　　研究者分析了多個可能影響療效的因素之后發現，完全緩解率與是否進行過骨髓移植、做過幾種治療、化療的種類、患者年齡以及CAR-T的劑量——這些因素關系不大。

毒副作用統計表

　　至于毒副作用。CAR-T治療最常見的毒副作用就是細胞因子釋放綜合癥（CRS）和神經毒性反應了。嚴重情況下，不管是大量釋放的細胞因子，還是神經毒性造成的腦水腫，都是很容易導致患者死亡。

　　在本研究中，85%（45/53）的患者都出現了CRS，26%（14/53）是較為嚴重的（3級以上）。其中有一名患者在試驗開始第5天因為嚴重的CSR和多器官衰竭去世了。其他人經過支持性治療，癥狀都得到了緩解。此外，有42%（22/53）患者出現了神經毒性反應，但是并沒有致命影響（5級）和腦水腫出現。

　　“我們的數據表明，當疾病負擔很小時，應該給予CAR-T治療，以達到最大的長期療效和最低的毒性。”第一作者Jae Park博士則表示，“最終，我們希望CAR-T作為一線治療，而不是歷經失敗最后的希望。”

　　嶄露頭角的癌癥疫苗，首次出現患者被治愈

　　去年7月份，美國達納-法伯癌癥研究所Catherine Wu教授團隊和德國緬因茲大學Ugur Sahin團隊分別宣布了兩項臨床I期試驗結果，針對不同腫瘤突變定制的個性化疫苗，在黑色素瘤患者治療中大獲成功。

　　Wu教授團隊的臨床試驗結果顯示[5]，接種疫苗的6名黑色素瘤患者中，4人腫瘤完全消失，且32個月（近3年）內無復發。另外2人腫瘤仍然存在，在接受輔助治療后腫瘤也完全消失。

　　Sahin團隊的結果顯示[6]，在13位接種疫苗的患者中，8人腫瘤完全消失且23月（近2年）內無復發，其余5名患者由于接種疫苗時腫瘤已經擴散，有2人出現腫瘤縮小，其中1人接受輔助治療后腫瘤完全消退。

　　這是癌癥疫苗首次在臨床試驗中取得成功。這兩項研究成果背靠背發表在同一期《自然》上。在全球范圍內引起了極大的轟動。

　　沒想到，據上次的重磅研究還不到一年的時間，來自賓夕法尼亞大學和洛桑大學的Lana Kandalaft團隊又在個性化抗癌疫苗領域取得了重大突破。引人矚目的是，CAR-T治療領域的大牛Carl June和Bruce Levine教授也參與了該研究。

　　這是一項開始于2010年的I期臨床研究。Kandalaft團隊招募了25位晚期（處于Ⅲ期或Ⅳ期）卵巢癌患者，她們均經歷過復發，且化療和免疫治療都對她們不起作用了。研究者們把患者自身的樹突細胞（DC）與癌細胞提取出來共培養一段時間，再把這批已經對癌細胞特征“知根知底”的“眼線”輸回患者體內。

　　這25位患者被分為三組，第一組（n=5）只接受疫苗，第二組（n=10）同時也進行貝伐單抗治療，第三組（n=10）在第二組的基礎又加了低劑量的環磷酰胺治療。她們均注射過至少五次疫苗，并在隨后進行兩年的隨訪。

　　雖然有些患者的T細胞沒能被激活，但是那些T細胞被激活的患者在兩年內的生存率是100%；而那些沒有被激活的患者，兩年內只有25%[7]。

　　尤其值得一提的是，有一位46歲的患者，她患有Ⅳ期卵巢癌，已經接受了5期化療均無效果，可以說是回天乏術了。在參加本臨床研究的兩年中，她一共注射了28次疫苗，此后五年沒有復發。

　　5年無癌。個性化抗癌疫苗也可以達到臨床治愈的水平了。

　　癌癥免疫治療的嘗試，最早可追溯到1890年代。

　　當時紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的外科醫生William Bradley Coley（1862–1936 )在對癌癥的常規治療失去信心之后，開發了一種細菌疫苗，癌癥患者接受治療之后，腫瘤消退。他后來在這個領域又做了大量的工作。正因為他在這個領域做出的杰出貢獻，他也被學界稱為“免疫治療之父”。

　　遺憾的是，在那個年代，由于免疫治療沒有像手術、放療和化療那樣的標準。直到William Bradley Coley去世，他也沒能看到免疫療法造福更多的患者。但是他在癌癥免疫治療領域的探索，給后面的科研人員太多的啟示。

　　120多年過去了，隨著各種免疫療法不斷被FDA批準，免疫治療越來越規范，人類距離戰勝癌癥的目標也越來越近。