免疫療法瓦解癌癥的壁壘

　　免疫系統的許多組分都能用來對抗癌癥，巨噬細胞也不例外。賓夕法尼亞大學的研究人員最近在Cancer Discovery雜志發表文章，揭示了免疫療法利用巨噬細胞突破胰腺癌壁壘的分子機制。

　　腫瘤微環境就像一道堅實的壁壘，能為癌細胞提供保護，幫助它們抵抗化療。Gregory L. Beatty領導的研究團隊闡明了巨噬細胞倒轉槍頭攻擊腫瘤壁壘的關鍵步驟。“腫瘤及其微環境之間存在復雜的雙向交流。我們發現，以細胞表面分子CD40 為靶標的抗體會與免疫系統合作，推到腫瘤周圍的城墻，”Beatty說。“CD40抗體可以用來增強化療和其他療法對胰腺癌的治療效果。”

　　胰腺癌生長快而且轉移率高，是一種非常致命的惡性疾病。2016年美國癌癥協會的數據顯示，胰腺癌患者的5年生存率在7-8%之間。雖然手術可以根治這種疾病，但胰腺癌在確診時只有10–20%是可切除的，其它患者只能接受化療。人們亟需了解這種可怕疾病背后的分子機制。

　　賓夕法尼亞大學2011年在Science雜志上發表的研究表明，CD40抗體能利用血液和組織中的單核細胞和巨噬細胞，瓦解人類和小鼠腫瘤的微環境。不過這一現象背后的生物學機制一直未能闡明。

　　現在研究人員通過小鼠模型展示，CD40抗體治療之后免疫系統釋放的一些因子彼此協作，促使巨噬細胞對癌癥發起攻擊。趨化因子配體2（CCL2）和干擾素γ（IFN-γ）就是這樣的兩種因子。CCL2幫助巨噬細胞浸潤腫瘤，IFN-γ“教導”這些巨噬細胞，誘導金屬蛋白酶的釋放。這些酶可以降解腫瘤周圍抵抗化療的纖維壁壘。

　　這項研究還揭示了用CD40抗體增強化療效果的最佳治療時機。研究人員證實，CD40治療之后纖維壁壘的降解可以保持一周，在這段時間進行化療（比如使用胰腺癌標準化療藥物gemcitabine）將會更加有效。

　　“這些數據支持了基于操縱單核細胞和巨噬細胞的癌癥療法。從我們的研究來看，巨噬細胞可以成為很強的癌癥殺手。既然去除腫瘤的巨噬細胞比較困難，何不將它們利用起來呢？它們也許就是胰腺癌的致命弱點，”Beatty說。“對生物學機制的進一步理解，將幫助人們把這種療法推向臨床。”

　　傳統的癌癥研究主要是尋找可以進行治療的放療或化療靶標，后來人們開始嘗試通過刺激免疫系統來對抗癌細胞。免疫療法旨在增強機體正常免疫系統對抗腫瘤的能力，對健康組織的副作用小。現在市面上已經出現了一些這樣的抗癌藥物，還有一些藥物在臨床試驗中取得了不錯的成績。人們普遍認為，免疫療法將會徹底改變癌癥的治療方式。

　　T細胞是人體內的重要免疫細胞。它們起源于骨髓，在胸腺內分化成熟，是機體抵御入侵者和癌細胞的主力軍。T細胞療法在癌癥治療方面很有潛力，但副作用可能非常嚴重。為此，加州大學舊金山分校UCSF的科學家們開發了一個能夠嚴格控制T細胞活性的分子開關。這一技術有望解決T細胞治療的嚴重副作用，克服這種療法的重要障礙。

　　人們逐漸意識到，腫瘤周圍某些健康細胞在癌癥發展中起到了關鍵的作用。這些細胞為腫瘤生長提供了一個支持性的環境（腫瘤微環境），甚至為腫瘤擴散提供幫助，靶標它們有望對癌癥造成實質性打擊。中性粒細胞通常與炎癥和抗感染有關，不過越來越多的數據表明，這些細胞也在腫瘤發展中起到了重要的作用。

　　過去人們認為，成熟中性粒細胞一般不會再有什么變化。Dr. Zvika Granot和Dr. Zvi Fridlender的團隊根據小鼠腫瘤和人類血液研究，對此提出了挑戰。他們發現，中性粒細胞并不是均一的細胞群體，其中含有不同的亞型，而且這些細胞仍有較強的可塑性。值得注意的是，某些中性粒細胞可以對抗癌癥，但另一些中性粒細胞卻幫助癌癥發展。研究顯示，在癌癥的早期階段，抗癌的中性粒細胞占據著優勢。隨著癌癥的發展，促癌的中性粒細胞逐漸超越了抗癌的中性粒細胞，這時中性粒細胞總體表現出促癌特性。