中國科學家揭示巨噬細胞調控脂肪干細胞新機制

上海交通大學基礎醫學院、上海市免疫學研究所Svetoslav Chakarov團隊聯合國內外科研團隊，首次揭示定居于獨特組織微環境的巨噬細胞具有協調脂肪組織穩態的全新功能，闡明了其在調控肥胖易感性中的關鍵作用。8月29日，相關研究在線發表于《科學》。

肥胖過程中的脂肪組織擴張取決于脂肪干細胞（ASCs）的精準調控。盡管肥胖脂肪中炎癥性巨噬細胞的作用已被充分闡釋，但常駐巨噬細胞亞群如何影響瘦體狀態下ASC分化的機制尚未闡明。

研究人員發現了一類稀有的CD209b⁺LYVE1⁺隔膜巨噬細胞（sATMs），它們特異性定位于白色脂肪組織（WAT）的小葉隔膜內——這是一個富含膠原蛋白與透明質酸的微環境，同時也是CD26⁺多能ASCs的聚集區域。這類巨噬細胞主要源于胚胎發育階段，并能長期維持其生態位特性。

通過一系列創新的小鼠敲除模型和巨噬細胞特異性TGFβ1基因敲除，研究人員證明sATMs對于維持ASCs的白色成脂命運至關重要。敲除sATMs導致產熱性米色脂肪細胞分化顯著增加、葡萄糖代謝改善，并對高脂飲食誘導的肥胖產生保護作用。從機制上講，sATMs向CD26⁺ ASCs傳遞TGFβ1信號，促進其向白色脂肪細胞譜系定向。該信號的缺失會重編程干細胞命運，增強產熱作用，并提升全身能量消耗。

本研究揭示脂肪隔膜不僅是結構分隔帶,更是一個空間受限的調控性生態位，免疫細胞與祖細胞在此發生精密相互作用。這一發現與再生組織中類似的生態位范式形成呼應，揭示了亞組織水平巨噬細胞在指導局部干細胞命運方面具有更廣泛的生物學功能。

重要的是，這些發現在人類生物學中同樣得到驗證。通過運用單細胞RNA測序（scRNA-seq）、CODEX多重成像技術和抗體譜分析，研究人員鑒定出具有相似表型與空間定位的人類隔膜巨噬細胞（hsATMs）。這些巨噬細胞與人類CD26⁺ ASCs緊密相鄰，并表現出活躍的TGFβ1信號傳導活動，這表明存在一種進化保守的調控機制，可能主導著人類脂肪組織可塑性及代謝健康的維持。

本研究有望為增強能量消耗、促進白色脂肪組織米色化、防治肥胖及相關代謝疾病開辟新的治療途徑。人類體內保守存在的隔膜巨噬細胞-干細胞功能單元的證實，進一步強化了這一發現的轉化醫學價值。

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相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adg1128