肝纖維化是大多數慢性肝病的共同病理通路，其本質是細胞外基質在肝臟中的過度沉積。巨噬細胞在肝纖維化的發生與消退中發揮核心調控作用，但其在促進疤痕形成與驅動疤痕消退間的功能選擇機制長期懸而未決。
近日，中國科學院生物物理研究所等科研團隊運用單細胞RNA測序、空間轉錄組學和免疫熒光成像等技術，揭示了巨噬細胞逆轉肝纖維化的新機制。
研究鑒定出一個巨噬細胞的亞群ReM2。與促纖維化疤痕相關巨噬細胞（SAMs）不同，ReM2特異性高表達FCGR4、ITGA4和ITGAL三種與吞噬功能密切相關的表面受體。團隊通過單細胞測序和空間轉錄組學分析發現，ReM2在肝纖維化進展期開始出現，并在纖維化消退期持續擴增，成為消退期肝臟中占比最高的巨噬細胞亞群，且數量超SAMs十倍以上。空間定位分析進一步顯示，ReM2可特異性聚集在膠原蛋白沉積的纖維化微環境中，提示其與疤痕組織之間存在直接的物理相互作用。
機制研究表明，ReM2通過ITGA4直接識別并結合纖連蛋白，并通過FCGR4識別被內源性IgG2a抗體標記的膠原蛋白I，介導抗體依賴性的吞噬清除。體內功能實驗證實，在纖維化消退期阻斷FCGR4或ITGA4受體，均會延緩纖維化的消退；而清除ITGA4陽性的ReM2細胞，則會阻礙疤痕的清除。
該研究提出了“巨噬細胞受體介導的細胞外基質吞噬清除”的新模型，擴展了巨噬細胞主要依賴分泌酶類發揮促消退功能的經典認識，將巨噬細胞介導的纖維化逆轉從“酶解”范式拓展至“吞噬”新范式。這一成果為理解組織纖維化的逆轉提供了新的理論框架，也為抗纖維化藥物研發提供了FCGR4和ITGA4等潛在新靶點。
相關研究成果發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上?。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院等的支持。
SAM/ReM2群體模型圖
ReM2介導ECM降解的機制圖
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