全反式維甲酸通過對巨噬細胞的調控進而影響放療的效果

　　放射治療是一種廣泛應用的腫瘤治療手段：大約有50%的腫瘤病人，進行過放射治療；而約40%的治愈了腫瘤病人，在其治療過程中，接受過放射治療。然而，仍然有部分腫瘤病人，經放射治療后，發生了腫瘤原位復發和遠端轉移。

　　放射治療的效果一方面依賴于射線對腫瘤細胞和腫瘤基質細胞的殺傷作用，另一方面也依賴于機體的抗腫瘤免疫功能。放療可以通過多種機制促進和抑制抗腫瘤免疫功能。例如，放療導致的損傷或死亡的腫瘤細胞能夠被抗原遞呈細胞吞噬，從而活化抗原遞呈細胞并遞呈腫瘤相關抗原；放射處理后的腫瘤細胞還能通過釋放危險信號分子（比如Calreticulin、High-mobility group protein B1、Heat shock protein和ATP等）來活化先天免疫系統，增強其腫瘤抗原的交叉遞呈能力，促進抗原特異性殺傷T細胞的活化、遷移和效應功能。放療有時候還能產生遠端效應，抑制未放療部位腫瘤的生長。另一方面，也有研究發現，放療可以提高IL-10、TGF-β、PD-L1和CTLA-4的表達，增加Treg和MDSC細胞，從而抑制了放療引起抗腫瘤免疫反應，減弱了放療的抗腫瘤效果。由于消融性放療對抗腫瘤免疫有正負兩方面的調節作用，所以，聯合其他治療手段，進一步增強消融性放療的正向抗腫瘤免疫功能，降低其對抗腫瘤免疫的負向影響，將有利于腫瘤的放射治療效果。

　　全反式維甲酸（ATRA）是維生素A在體內發揮功能的主要活性代謝產物。維生素A在體內的大部分功能是通過其在體內轉化為維甲酸，維甲酸進一步和胞內的維甲酸受體相結合，調節大量基因的表達來實現的。ATRA的功能還與其濃度、所處微環境及靶細胞類型等密切相關維生素A與腫瘤的產生有重要的聯系。流行病學等研究表明腫瘤的發生與維生素A的攝入量負相關。ATRA可以調節細胞的增殖、分化、成熟和凋亡等。王振義院士和陳竺院士等所發現的ATRA對于急性早幼粒白血病的治療，被認為是第一個腫瘤靶向治療，是腫瘤治療的一個杰出范式。ATRA對實體瘤的治療也有大量研究，但是臨床治療效果不顯著。

　　近日，芝加哥大學醫學院Dr. Hua L. Liang和Dr. Ralph R. Weichselbaum的團隊在Science Immunology發文，題為All-trans retinoic acid overcomes solid tumor radioresistance by inducing inflammatory macrophages。研究揭示全反式維甲酸通過對巨噬細胞的調控進而影響放療的效果。

　　ATRA和維生素A對免疫系統也有重要的調節作用。研究表明，維生素A及其活性產物ATRA是維持機體免疫穩態和機體抗細菌、病毒等感染免疫不可或缺的。維生素A缺乏影響免疫細胞的發育、分化和凋亡。盡管ATRA有重要的免疫調節功能，但ATRA在機體抗腫瘤免疫中的作用研究較少。有研究表明，ATRA可以促進腫瘤特異性的CD8+T細胞的存活，并能提高腫瘤細胞上的MHC I分子的表達，從而增強CD8+T細胞對腫瘤細胞的殺傷。還有研究表明ATRA可以降低髓系來源的抑制性細胞（myeloid -derived suppress cells, MDSC）數量，促進其分化成熟，從而抑制腫瘤生長。

　　本研究團隊在多種小鼠腫瘤模型中，全反式維甲酸可以增強消融性放療的治療效果；并且，聯合治療也能抑制遠端未放療的腫瘤的生長。通過分析發現，聯合治療極大的增加了腫瘤里表達iNOS和TNFα炎癥性巨噬細胞以及表達IFN-g的T細胞；而抑制NO的產生或髓系細胞的浸潤，可減少T細胞的浸潤，減弱ATRA和消融性放療的治療效果，這表明炎癥性巨噬細胞聯合治療的效果和獲得性抗腫瘤免疫功能的增加非常重要。而在Rag-/-敲出的小鼠，ATRA也不能促進放療的效果，并且，也不能產生iNOS和TNFα炎癥性巨噬細胞。這表明，獲得性免疫系統也對聯合治療效果和炎癥性巨噬細胞的產生起著關鍵的作用。通過剔除CD4+T、CD8+T和NK細胞等，我們發現CD4+T和CD8+T細胞都對聯合治療效果和炎癥性巨噬細胞的產生起著重要的作用。進一步研究發現，ATRA能夠促進IFN-g誘導的iNOS的產生，阻斷IFN信號通路或者在IFN-α敲出的小鼠中，ATRA同樣不能促進IR的治療效果。從TCGA數據庫分析，發現在腎癌和結腸癌中，iNOS的表達水平與病人的生存時間正相關，并且和CD3E, CD8A, IFNG and PRF1的表達水平等正相關。總之，此項研究發現：消融性放療促進IFN-g的產生和新的單核細胞的浸潤，但在ATRA存在的情況下，新浸潤的單核細胞發育分化成炎癥性的巨噬細胞；而炎癥性的巨噬細胞又進一步的促進了單核細胞和效應性T細胞的浸潤，從而形成了一個正反饋循環，增強了消融性放療對腫瘤的治療效果。

　　本研究的通訊作者是芝加哥大學的Dr. Hua L. Liang和Dr. Ralph R. Weichselbaum。Dr. Weichselbaum擔任芝加哥大學醫學中心放射治療系主任，同時擔任路德維格（Ludwig）癌癥研究中心芝加哥中心的co-director，是美國醫學院院士，科學院院士。研究團隊專注于放療和腫瘤免疫方面的基礎及轉化醫學研究，目前，需要招聘博士后2-3名，詳情請見https://voices.uchicago.edu/weichselbaumlab/，有意者請與Dr. Laura Liang聯系.