全球細胞治療市場和產業鏈分析

CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。CAR-T治療過程大致分為六步，包括抽取外周血、分離、對T細胞進行基因修飾、擴增、回輸以及監控。簡單地說，CAR-T的基本原理就是利用人類的免疫細胞來殺傷腫瘤細胞。

目前，CAR-T對多種血液腫瘤顯示了非常好的臨床效果，對實體瘤治療也表現出了非常大的潛力，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

全球細胞治療技術市場概況

根據全球市場情報機構Fiormarkets發布的新報告，2017年全球細胞治療技術市場大概達112億美元。2018年至2025年的復合年增長率為16.81%，預計到2025年市場值將超過340億美元。政府和私人組織對細胞治療臨床試驗的資金投入增加，以及引進有效的細胞療法制造指南正在推動著市場的快速發展。

細胞治療技術市場主要按產品、細胞類型、工藝和最終用戶進行劃分。

技術產品市場部分主要分為耗材、設備以及系統&軟件。2017年，耗材部分占據了這部分市場的41.53%。企業加大投入先進產品的開發，以及政府加強細胞治療研究的措施，促進了細胞治療耗材市場的增長。

工藝市場部分又分為細胞處理、存儲、運輸、以及質量控制等。未來7年，細胞處理的市場復合年增長率預計最高，大約為18.17%。

細胞類型市場部分分為人細胞和動物細胞，預計人類細胞將占最大份額。由于技術取得了進步，細胞治療的研究越來越多的采用人類細胞，而不再采用動物細胞。細胞療法的研究開展，以及癌癥、心臟病等疾病的發病率上升是這一部分市場增長的關鍵因素。

最終用戶市場部分分為生命科學研究企業以及科研機構。在未來，生命科學研究企業預計占主導地位，市場復合年增長率預計達19.17%。這種增長歸于于細胞治療實驗以及癌癥研究中先進儀器的大量采用，以及全球研發機構數量的不但增加。

從地域角度來看，北美地區在全球細胞治療技術市場中占據主導地位，2017年創收最高，達33.8億美元。在未來7年，基于擁有先進的醫療基礎設施，加上慢性病的高負擔以及制藥和生物技術行業日益增加的研發活動，北美地區市場將保持主導地位。而亞太地區市場預計將實現最高復合年增長率，這主要是因為中國和印度對細胞治療產品和相關器械的需求不斷增長。

根據免疫細胞治療的流程，CAR-T產業鏈可劃分為上、中、下游產業3個環節，以及貫穿整個流程的生產規范及冷鏈物流配送體系。上游為免疫治療靶標識別和鑒定、中游為免疫細胞治療技術的研發及臨床研究，下游為免疫細胞治療的產業化及應用。

上游產業

免疫細胞療法的臨床試驗大部分用于治療CD19 陽性的血液學腫瘤，諾華和Kite Pharma的上市產品均是針對該靶點。除靶向CD19 外，越來越多的新型靶點的CAR結構開始應用于臨床治療，如CD22、CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、LeY、BCMA、CD138等等。

全球的CAR-T研究從2008年、2009年開始正式起步，并且隨后逐年上升，到2013 年正式爆發。中國最早的CAR-T研究項目開始于2011年，是由北京協和醫院李太生教授主導的一項試驗性研究，旨在評估雷公藤總苷在HIV 治療中對T細胞免疫激活和免疫激活的影響。近年來，國內對CAR-T的研究迅速增長，上海交大同濟醫學院、深圳第二人民醫院、第二軍醫大學、吉林大學第一醫院、重慶新橋醫院、301中國人民解放軍總醫院、北京大學等機構均有針對血液瘤靶點的研究；針對實體瘤靶點開展臨床研究的機構有仁濟醫院、301中國人民解放軍總醫院等。

中游產業

根據https://clinicaltrials.gov/的數據，截至2018 年12月13 日， 中國CAR-T 臨床試驗已超過200項。隨著海外CAR-T產品上市逐步臨床應用，2018年是國內CAR-T產品陸續開啟產業化進程的一年，國內多個項目的臨床申報獲得藥品評審中心（CDE）受理。這些臨床試驗主要在北京、上海、廣東、重慶和江蘇等地進行，涉及的適應癥包括急性淋巴白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、成神經細胞瘤、惡性膠質瘤等。

國內涉足CAR-T生產的公司主要有三類：

1 第一類是專注原創CAR-T研發的生物制藥公司，可以細分為：

（1）有海外CAR-T公司生產技術和管理輸入的，比如藥明巨諾、復星凱特；

（2）在海外完成了比較成熟的CAR-T生產技術研發向國內進行技術轉化的，比如Eurek和 ProMab；

（3）有國內或海外CAR-T研發背景，主要在國內開展CAR-T生產和臨床研發的，比如科濟生物、斯丹賽、優卡迪、恒潤達生、中源協和、吉覬基因、南京傳奇、北京馬力喏生物、北京藝妙神州、華道（上海）、普瑞金（深圳）等等。

2 第二類是從事干細胞研究的公司轉型做CAR-T，例如博雅控股、西比曼等。這類公司的技術優勢是有已經通過國際標準認正的細胞庫和相關管理經驗，具有豐富的國際資本運作經驗，無論是資金還是資源都比較雄厚。

3 第三類是從事抗體生產的公司轉型做CAR-T的，這些公司更多地是可能會演變成CAR-T產業鏈上的服務商，提供靶向高通掃描試劑盒或者potency test研發服務等等。

下游產業

目前，全球僅美國上市兩款產品：諾華的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta。前者用于治療復發或難治性兒童及年輕成人急性淋巴細胞白血病（ALL），目前還在擴大適應癥；后者針對用于治療其他療法無效或既往至少接受過2種方案治療后復發的特定類型的成人大B 細胞淋巴瘤。

2017年12月我國出臺了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，明確由于細胞治療產品的特殊性，傳統的I、II、III期臨床研究分期設計不能完全適用于細胞治療產品的臨床研究，申請人可根據擬申請產品的具體特性自行擬定臨床研究分期和研究設計，一般按研究進度可分為早期臨床試驗階段和確證性臨床試驗階段兩部分。這將加快細胞治療產品的臨床試驗進度，促進細胞治療領域的規范發展。

生產規范

由于CAR-T療法的生產流程復雜，GMP細胞生產中心的儀器設備、質量控制和人員操作等方面技術壁壘高。目前，諾華和Kite Pharma都遵循集中制造模式，首先從醫院中的患者收集T細胞，然后將這些細胞運送到生產中心進行基因修飾并擴增。以諾華和美國賓夕法尼亞大學的GMP細胞生產中心為例，該中心擁有3 個獨立的GMP細胞生產車間（負責細胞分離、修飾和擴增）和一個質控實驗室，實驗設備由遠程監控，細胞操作等均采用自動封閉式系統。

從美國FDA的監管來看，生產單位都必須先和潔凈車間建筑設計、施工公司以及儀器設備供應商協商好，按相關要求制定設計、施工、驗收方案，在FDA審查并認可方案后，才可以開始施工。施工完成后，根據今后生產的不同用途，是支持臨床早期實驗生產，還是支持后期及商業化生產，FDA會有不同的驗收要求。

國內從事免疫細胞治療領域的企業規模大小不一，但總體來說對細胞治療GMP生產中心設計、施工和驗收的經驗有限，相關監管制度也有待完善。目前，復星凱特、藥明巨諾等企業處于行業前列，例如復星凱特依照歐盟 2010 GMP標準，建造了可連續、規范生產、產品可追溯的生產規范體系。

冷鏈物流配送體系

在冷鏈物流配送領域，Cryoport已經獲得諾華和Kite Pharma的物流合同，Cryoport提供的真空液氮冷凍箱是以國際長途運輸10-15天的應用場景下按照一次性制冷時間來設計和操作的，并提供實時的本地化的Wi-Fi和GPS貨物跟蹤，貨物的溫度和氣壓等數據的實時反饋。

國內的冷鏈物流配送公司有順豐、生生物流、上海持成冷鏈物流、上海力豐物流等。但由于國內目前未有上市產品，該領域仍處于起步階段，今后冷鏈運輸的第三方資質確認、與醫院的有效銜接、液氮遠程運輸的安全與監管都將面臨挑戰。