全球首個新冠疫苗來了？柳葉刀：陳薇團隊發布試驗結果

　　北京時間2020年5月22日晚9時45分，《柳葉刀》雜志刊發了軍事科學院軍事醫學研究院生物工程研究所陳薇院士團隊研發的重組新冠病毒（腺病毒載體Ad5-nCoV）疫苗Ⅰ期人體臨床試驗結果，這是全球首個新冠疫苗的人體臨床數據報告。

　　研究顯示，2020年3月16日～3月27日期間，通過對108名18至60歲的健康成年人注射疫苗后發現，疫苗在接種后28天具有耐受性和免疫原性。志愿者在接種后第14天開始出現快速特異性T細胞反應。對新冠病毒的體液免疫反應，也就是產生中和抗體的滴度，在接種后第28天達到峰值。

　　疫苗Ⅰ期試驗是為了初步了解疫苗的安全性，從試驗中不良反應的報告來看，大多數嚴重程度為輕度或中度，28天內未發現嚴重不良事件。因此可以初步得出結論：腺病毒疫苗的首次人體試驗表明它具有安全性，并能誘導快速的免疫反應。

　　但研究也指出，目前還無法根據疫苗誘導產生特異性抗體或T細胞反應的情況來推測這種疫苗對人體是否有真正的保護作用。而且由于樣本量小，持續時間短，缺乏隨機對照組，對疫苗免疫反應的研究能力有限，還需要進一步研究。

　　陳薇團隊自4月12日在武漢開啟 II 期人體臨床試驗，與Ⅰ期非隨機的設計相比， II期采取隨機、雙盲模式，引入安慰劑對照組，不僅將樣本擴大到500人，而且首次引入了60歲以上的志愿者，最高齡達到84歲。

　　據知情人士對《中國新聞周刊》透露，II期試驗的初步結果已于5月16日報國家藥品監督管理局審查，結果預計約在6月左右公布。由于國內疫情基本得到控制，缺乏疫苗后續有效性的評估環境，Ⅲ期將在外國進行，且需獲得外國政府的授權。

　　對于Ⅰ期試驗結果，陳薇說：“這些結果表明新冠疫苗的研發有不錯的前景，但距離所有人都能使用這種疫苗還有很長的路要走。”

　　高劑量有較嚴重的不良反應

　　根據陳薇團隊在中國臨床試驗注冊中心上傳的Ⅰ期臨床試驗方案，Ⅰ期采取劑量遞增的方式來測試疫苗的安全性和耐受性。具體而言，將108名入選的志愿者分為三組，每組各36人，分別注射低、中、高劑量的液體制劑。低劑量組，每人被注射了單針一瓶0.5ml的制劑；中劑量組每人注射單針兩瓶共1ml制劑，病毒量是低劑量的2倍；高劑量組每人被注射了雙針三瓶共1.5ml制劑，是低劑量的3倍。

　　為驗證疫苗的安全性，I期主要測量指標為接種接種后7天內的不良反應，次要指標為28天內的不良反應。不良反應由志愿者通過自主填寫疫苗接種日記卡自行報告，但在接種后的前14天內由調查人員每天核實，且前7天內所有志愿者都要佩戴實時的體溫監測儀。

　　結果表明，在接種疫苗后的7天內，低劑量組中共有30人（83%）至少報告了一種不良反應，中劑量組的30人（83%）和高劑量組的27人 (75%)出現了同樣的狀況。報告最多的注射部位不良反應是疼痛，共有58例（54%）報告了這一反應。報告最多的系統性不良反應主要是發熱（50人，46%）、疲勞（47人，44%）、頭痛（42人，39%），以及肌肉疼痛（18人，17%）。所有劑量組中，上報的大多數不良反應的嚴重程度為輕度或中度，接種后28天內未發現嚴重不良事件。

　　29歲的吳妮編號077，作為Ⅰ期試驗的108名志愿者之一，被分到了高劑量組。3月24日中午1點多，吳妮的左右兩臂分別被注射新冠疫苗，當時體溫沒有異常，大概36.9°。但到了第二天凌晨，她開始發燒，燒到了38.5°，一直到25日中午，燒逐步退下來。

　　報告指出，9名志愿者有過一次嚴重發熱，腋溫大于38.5°C，其中，低劑量組和中劑量組各有2名，高劑量組有5名。這些反應均發生在接種后24小時內，持續時間不超過48小時。因此，陳薇團隊認為，高劑量組具有較嚴重的反應，具體表現為嚴重發熱、疲勞、呼吸困難、肌肉疼痛或關節疼痛。這可能與Ad5載體感染引起的病毒血癥有關。然而，嚴重的不良反應是短暫和自限性的。基于這一評估結果，在Ⅱ期臨床試驗中取消了高劑量組，只選擇注射低劑量和中劑量。

　　但陳薇指出，雖然28天內的結果顯示出疫苗較有希望，但最終結果仍要在6個月后進行評估。

　　疫苗有效性幾何？

　　除了評估安全性，研究還表明了疫苗誘導人體產生免疫應答的有效性。

　　結果顯示，在接種疫苗后的14天內，所有劑量水平的疫苗均觸發了志愿者體內一定水平的免疫應答，主要的測量指標為三大類，抗S蛋白特異性抗體、中和抗體（包括抗新冠病毒中和抗體、抗Ad5中和抗體）以及特異性T細胞反應。

　　上海市疾病預防控制中心原免疫規劃科醫師陶黎納對《中國新聞周刊》分析稱，腺病毒載體疫苗利用的是病毒S蛋白讓人體產生抗體。接種疫苗后產生的抗體是否如愿針對S蛋白，這個需要驗證；更重要的是，是否能中和病毒使其失去與人體細胞結合的能力，所以需要分別從S蛋白和中和抗體兩個角度去驗證抗體的效果。

　　報告顯示，從第14天起，所有劑量組中都觀察到了快速中和抗體反應，28天后，大多數志愿者體內的中和抗體滴度與注射前相比，增加了4倍，并且，高劑量組中增加4倍的比例為75%，明顯高于低、中劑量組的50%。

　　疫苗還在大多數志愿者中刺激了快速T細胞應答，在接種高劑量和中劑量疫苗的志愿者中，該應答更強，在接種后第14天水平達到峰值。

　　因此，腺病毒疫苗在接種后第14天出現快速特異性T細胞反應和中和抗體反應，中和抗體的滴度在接種后第28天達到峰值。可以初步判斷，疫苗在接種后28天具有耐受性和免疫原性。

　　“這些結果代表了一個重要的里程碑，”陳薇說。

　　中和抗體滴度究竟多高才有更好的保護性？

　　上海市公共衛生臨床中心新發與再現傳染病研究所所長徐建青是對《中國新聞周刊》指出，主要有兩個指標，第一是相對指標，即注射疫苗前后對比，中和抗體滴度至少提升4倍以上。第二是絕對指標，理論上，中和滴度的最低線是40，至少要達到1000左右才算高。

　　在中和抗體滴度的絕對數上，根據報告，在第28天，高劑量組的受體傾向于具有較高的中和抗體幾何平均滴度(GMT)，為1445.8，中劑量組為806.0，低劑量組為615.8。

　　一位接近陳薇團隊的疫苗研發人士則告訴《中國新聞周刊》，由于不同的疫苗技術路線和相應的實驗環境差異較大，單看絕對值意義不大，4倍的相對差距更加合理。

　　但報告也同時指出，產生了免疫應答并不代表著疫苗對人體能起到足夠的保護效果。從Ⅰ期試驗的結果看，特異性抗體或T細胞在建立有效保護中的作用還不明確。以前對SARS和中東呼吸綜合征的研究發現，患者體內特異性抗體的增加是暫時的，在患者康復后會迅速下降。

　　“對這些結果應謹慎解讀，”陳薇說。

　　上述知情人士解釋說，疫苗的人體臨床試驗主要分為三期，臨床I期是了解疫苗的初步安全性，根據I期的初步數據，可以調整II期的實驗設計，比如陳薇團隊根據I期高劑量帶來的較大不良反應，在II期中取消了高劑量這組。而臨床II期是確定免疫程序和免疫劑量，通過考察人群中總體獲得最高抗體滴度的實驗組以及綜合對比其他指標來確定最優劑量，再將這個劑量應用于臨床III期，也就是在更大范圍內接種并評估副作用，需要至少上萬名志愿者，具體數量要根據試驗地的疫情進行研判。即便是II期數據得出后，也沒辦法判斷疫苗的實際保護效果，必須通過III期進行大樣本的保護性試驗才可以得出更可靠的數據。

　　他表示，由于國內疫情已經得到控制，缺乏新增病例，陳薇團隊的III期試驗計劃在國外進行。此前，與陳薇團隊合作生產疫苗的天津康希諾生物制品有限公司曾發公告稱，已于2020年5月15日獲得加拿大衛生部關于重組疫苗(腺病毒載體)“Ad5-nCoV”臨床試驗申請批準。但前述知情人士表示，這不必然意味著Ⅲ期將在加拿大進行，這個批準主要是指臨床Ⅰ期和 II 期。雖然陳薇團隊此前已在國內完成前兩期，但根據加政府要求，必須在當地進行完Ⅰ、 II 期后才可進行III，因此III期會在何時、何地進行，目前仍有待進一步的消息證實。

　　“不一定能在短期內啟動，”該知情人士說。

　　腺病毒疫苗適合量產

　　除了可見的成果，Ⅰ期試驗報告還指出了腺病毒載體路線的一些弊端。

　　研究發現，人體內預先存在的腺病毒免疫可以減緩對新冠病毒的快速免疫應答，并降低應答的峰值水平。此外，高度預先存在的腺病毒免疫也可能對疫苗誘導的免疫應答的持久性產生負面影響。而且，無論疫苗劑量如何，與年輕人相比，45-60歲的人群中似乎具有較低的中和抗體血清轉換。

　　為什么腺病毒免疫會在人體內預先存在？

　　腺病毒是一種較弱的普通感冒病毒，容易感染人類細胞，但不能致病。于是，通過將改造過的腺病毒作為載體，采用基因工程方法植入新冠病毒的S基因，進入受試者體內，使人體既能產生對S蛋白的免疫記憶，從而抵抗新冠病毒又不致病。由于這種腺病毒較常見，很多得過普通流感的人會在體內預先有一定量的Ad5中和抗體。

　　“沒有十全十美的路線，每條路線都有各自的利弊,”前述疫苗研發人員說。

　　目前全球公認的五種新冠疫苗設計路線為：核酸疫苗（mRNA疫苗、DNA疫苗）、重組基因工程（蛋白重組）疫苗、滅活疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和腺病毒載體疫苗。截止5月15日，據世界衛生組織統計，全球范圍內已有118個針對新冠肺炎的候選疫苗研究項目登記在冊。進入臨床試驗的共有8個，其中4個來自中國研發團隊，3個來自美國，一個來自英國，采用的技術平臺分別是腺病毒病毒載體、mRNA、滅活疫苗和DNA。

　　該疫苗研發人員表示，腺病毒載體路線的優勢是可以快速產生一次性免疫，并且對工業要求不是特別高，適合大規模量產。比如滅活疫苗要求在很高的生物安全等級車間來生產，但腺病毒在普通的車間就可以生產。