“公鼠懷孕”論文一波三折：發表到撤稿再到停止撤稿

6月上旬，一篇在在線學術期刊bioRxiv預印本發表的研究論文《A rat model of pregnancy in the male parabiont 》讓“公鼠懷孕”的話題引起廣泛爭論，讓科研的倫理問題再次受到關注和討論。論文作者為海軍軍醫大學博士張榮佳和教授劉玉環。

對于動物實驗，科學家們需要考慮哪些倫理問題？為何這一實驗會引發人們對科研倫理問題的爭論？關于倫理敏感性研究，科學家們應如何展開工作？

鼠懷孕實驗里的“連體鼠”示意圖

預印本是指科研工作者的研究成果還未在正式出版物上發表，而出于和同行交流目的自愿先在學術會議上或通過互聯網發布的科研論文、科技報告等。7月5日，澎湃新聞記者注意到，針對論文引起的爭議，張榮佳在學術交流社區PubPeer上有過多次解釋和回應。近期一條留言中，張榮佳稱“經過認真考慮后，我們已向BioRxiv提交了撤稿請求”。不過，最新的另一條留言，張榮佳稱已向BioRxiv寫信停止撤稿，但不確定最終會不會停止。“我們沒有做錯任何事，只是進行一次動物實驗。”張榮佳寫道，但自從論文公布以來，“我們受到了大量非科學討論的攻擊，這讓我們感到很難過。”

張榮佳在PubPeer上最新留言稱，已寫信停止論文撤稿

研究論文的主要工作

根據論文，研究人員構建了雌雄連體近交系大鼠，將子宮移植到雄性共生體中，再同時對雌、雄共生體分別進行胚胎移植，最終在雄性共生體的移植子宮中成功解刨出了10只幼鼠。簡而言之，通過閹割雄鼠、縫合雄鼠和雌鼠交換血液、給雄鼠移植子宮、再向子宮中移植胚胎的方式，從雄鼠體內發育、剖產出了10只幼鼠。

論文中介紹了試驗的四個步驟：首先，研究人員通過手術將閹割的近交系雄性大鼠和近交系雌性大鼠連接起來，形成了一對異性連接共生體。第二，8周后研究人員對雄性共生體進行子宮移植。
第三，待恢復后，將囊胚期胚胎移植到雄性共生體的移植子宮和雌性共生體的原生子宮中。最后，胚胎在雄性共生體的移植子宮內發育成熟后剖腹取出。
目前，這篇論文尚未正式發表、未經同行評議，但“公鼠懷孕”已引起廣泛討論，針對論文的質疑也不斷出現。
一些觀點認為，“公鼠懷孕” 背后實驗動物代價太大，實驗價值低，且有不符合倫理規范的嫌疑。
記者注意到，關于動物倫理，張榮佳在PubPeer上曾作了解釋，概括為兩點：首先，該研究盡可能減少使用動物的數量；其次，盡量減少動物的痛苦。
“如果你仔細閱讀我們的論文，你會發現我們在手術訓練階段使用了不同的受體，使用的老鼠數量減少了60只。”張榮佳在留言中解釋：“所有手術均在麻醉狀態下進行，并有以往文獻支持，整個實驗過程中動物沒有出現尖叫等疼痛癥狀。此外，懷孕不會引起明顯的疼痛，但分娩會引起。因此我們采用了剖腹產。”

張榮佳在PubPeer上關于動物論文的部分說明

張榮佳在PubPeer上關于動物論文的部分說明

相關專家認為，上述實驗說明了移植胚胎在染色體性別為雄性的聯體雄性共生體大鼠的移植子宮里，具有發育成熟的可能性。
“這將為那些特殊女性如變性人（男變女）或者雄激素不敏感綜合征患者的子宮移植提供理論基礎，并為將來他們潛在的生殖需求帶來希望。”專家進一步稱。
專家解釋，中國對性別的鑒定主要采取第一性征和第二性征為主的鑒定方法，變性人（男變女）及完全型雄激素不敏感綜合征（androgen insensitive syndrome, AIS）患者，雖然染色體核型為XY，但經過手術切除性腺及生殖道整形，并接受性激素替代治療后，第一性征和第二性征均為女性，法律承認其女性性別，允許其與男性締結婚姻，組建家庭。但由于缺乏子宮，該兩類特殊女性無法生育，如需生育含有部分自身遺傳信息的后代，只能代孕。代孕在中國是非法的。子宮移植成了這部分人群生殖需求的一種可能。這篇論文雖然無法一步到位地解決所有問題，但它打開了一扇窗戶，為后續的研究做出重要的鋪墊。
該實驗過程中將老鼠通過手術連接在一起，是否有合理性，該專家解釋，聯體動物是科學研究中常見的動物模型。例如，瘦素的發現就是將胖老鼠和瘦老鼠聯體在一起才發現的；年輕血液可以“返老還童”現象的發現就是將年輕老鼠和老年老鼠聯體在一起才發現的。因此，將去勢雄性大鼠和雌性大鼠通過手術連接，從醫學研究的角度看并無不妥。
澎湃新聞記者了解到，這篇論文在上傳預印本之后，也收到一些國際學者的認可和回復。
瑞典哥德堡大學的教授、子宮移植領域的開山鼻祖Mats Brannstrom認為這篇論文“非常有趣，并且可以為變性女性或者雄激素不敏感綜合征患者的子宮移植提供理論基礎”，他鼓勵這篇論文正式發表見刊。
Mats Brannstrom領導的研究團隊于2014年在全世界第一個成功進行子宮移植手術并誕下健康嬰兒。

　　最初，媒體報道以 “中國科學家成功讓公鼠懷孕” 為題，引起人們對 “男性懷孕” 可能性的討論。而隨著對實驗過程的進一步了解，不少人認為“公鼠懷孕” 背后的實驗動物代價太大，且實驗價值低，質疑該實驗不符合倫理規范。

　　這項研究最早于6月10日發表于生命科學預印本平臺BioRxiv ，6月16日更新 。作者有兩位，分別為海軍軍醫大學海軍醫學院教育機構實驗教學示范中心、海軍軍醫大學海軍醫學院營養與食品衛生系張榮佳和海軍軍醫大學附屬長海醫院婦產科劉玉環。目前該研究尚未正式發表，未經同行評議。

　　該研究的意義何在？為何會引發關于研究倫理的爭議？《知識分子》訪談的相關專家認為，實驗 “有創新”，但 “沒必要”，折射出多個層次的倫理問題。

　　作者張榮佳回復《知識分子》稱，目前不方便回答研究相關問題，“我們只是科學研究者，只是想單純做實驗”。而在一份公開聲明中，他則稱 “沒有做錯任何事”，認為該研究遭到了許多非專業領域人士的誤解，并表示研究仍是預發表狀態仍有改進空間，但在 “認真考慮后” 已向BioRxiv提交撤稿請求 [3]。

　　隨后，他又發表聲明稱，已經給BioRxiv寫信停止撤稿，因為他們沒做錯什么，只是演示了一個動物實驗。

　　“在BioRxiv上發布這篇文章之后，我們遭遇了太多的非科學上的攻擊，我們對此很傷心。科學研究只是僅僅討論科學問題，也需要時間證實。請不要把非科學的因素帶入我們的科研工作。”張榮佳寫道。

　　關于這項研究的相關討論，或能幫助我們了解科技倫理規范與治理中那些容易被忽視但值得關注的議題。

技術上可有創新？科學上意義幾何？

　　“公鼠懷孕” 史無前例，但充滿科幻感的新聞背后，其科學價值究竟幾何？

　　根據論文描述，該研究的實驗步驟分為四步：首先，通過手術將一只雄性被閹割大鼠和一只雌性大鼠縫合在一起，制造能交換血液、共享體內微環境的 “連體鼠”；八周后，向雄性大鼠體內移植子宮；待其恢復后，再分別向雄鼠和雌鼠的子宮內移植囊胚期的胚胎（通常指胎齡為5天的大鼠胚胎[4]）；最后，在胚胎發育至21.5天時，實行剖腹產。

　　研究者在實驗中發現，只有當連體鼠里的雌鼠也懷孕時，暴露在雌鼠血液環境中的雄鼠才可能懷孕，而且雄鼠的懷孕成功率非常低。最終163對 “連體鼠” 中，僅有6只雄鼠成功 “受孕”，成功率3.68%；向雄鼠移植的280個胚胎中僅10個胚胎發育成功，成功率3.57%。

　　研究者稱，此實驗之前，雄性哺乳動物懷孕還未有先例，而這項實驗 “揭示了大鼠胚胎在雄性連體生物體內正常發育的可能性，這可能對生殖生物學產生深遠影響”。

　　至于為什么要開展這項實驗，論文的摘要和開頭稱，自然界中雄性懷孕現象非常少見，哺乳動物均為雌性懷孕，“但是，仍不清楚雄性哺乳動物是否有潛力懷孕并成胎。”

　　研究者假設，影響雄性哺乳動物懷孕的有兩個因素：缺少胚胎著床和孕育的子宮；以及缺少促進子宮內膜生長和胚胎著床孕育的雌性微環境。

　　“在這項研究中，我們調查在大鼠模型中以現有手段解決假設中的限制后，是否可以實現雄性懷孕和活產。” 論文如是表述道。

　　《知識分子》查閱資料發現，“連體鼠” 的一些操作雖然出乎普通人意料，卻并非該實驗首創。比如將兩個動物個體的血液循環系統連在一起，曾被用于研究小鼠傷口愈合、大鼠肝臟重生等機理 [12]。

　　廣西醫科大學第一附屬醫院生殖醫學研究中心副主任楊一華博士向《知識分子》表示，該實驗稱不上 “雄性哺乳動物懷孕”，因為實質懷孕的連體鼠不是獨立的個體，得依靠連體雌鼠供血并提供妊娠所需的激素環境，和真正的 “雄性子宮移植” 等技術有本質不同。

　　楊一華介紹，人類子宮移植屬于 “修復” 人體機能范疇，與腎移植、肝移植等類似，與公鼠懷孕實驗有明顯差別。

　　另外，目前，解決女性不孕問題，子宮移植已是有成功先例的辦法。2014年，瑞典一名先天性子宮缺失的患者接受子宮移植后生出了健康的嬰兒，是世界上首例報道的子宮移植后活產 [5]。在中國，2015年陜西省西京醫院成功實施了國內首例人子宮移植手術，就是將母親的子宮移植給先天無子宮的女兒 [6]。

　　而針對天生不具備胚胎和胎兒發育結構的跨性別女性，由于供體供不應求和大部分技術仍然空白，出于安全和倫理考慮，目前的國際標準 [7] 建議只允許為遺傳學上的女性提供子宮移植。

　　不過，在給《知識分子》的郵件回復中，紐約大學醫學院的生物倫理學教授亞瑟·卡普蘭（Arthur Caplan）表示，即使是針對失去子宮或無子宮女性，子宮移植技術目前仍然是創新而具有實驗性的。

　　另有評論認為，上述大鼠實驗在生殖科學方面有一定價值，通過雄性大鼠孕育胎兒成活的比例明顯低于雌性大鼠的實驗結論，判斷除了子宮和雌激素，還存在其他影響胎兒發育的復雜因素。[8]

　　楊一華認為，上述說法比較牽強，該實驗只是報道了一些現象，并未明確指出究竟什么具體因素導致連體鼠中雄鼠活產率低。論文提到，雄鼠在連體后，體內睪酮水平有所降低但仍高于普通母鼠。而在人類妊娠中，女性體內過高的睪酮有可能導致自然流產發生，這個現象已經是業內的共識。

　　該論文的作者并未在論文中提到其實驗是否旨在為尚未完全成熟的生殖學技術，如人造子宮等，提供參考。一些學者認為，即使實驗有這樣的參考意義，其優先級也不大。例如，卡普蘭就評論說，該實驗在不孕治療和其他相關健康需求中的優先級很低。

　　楊一華還指出，體外胚胎培養技術也已逐漸成熟，“雄性懷孕” 實驗幾乎沒有必要。曾有多項實驗利用體外人造子宮孕育哺乳動物胚胎，如羊、小鼠等。今年3月，以色列科學家在《自然》發文，將孕育5天的小鼠胚胎植入體外的 “人造子宮” 環境，發育到第11天時已成為具有所有小鼠特征的胎兒 [9]。

　　中國人民大學哲學院教授、科技哲學領域專家劉永謀撰文評論認為，這個實驗把公鼠作為營養提供工具，而其他步驟相當于器官移植、變性手術加人工代孕，在科學研究上沒有意義。[10]

　　論文引起爭議后，第一作者張榮佳在PubPeer網站上發表聲明[3]，稱“僅僅因為好奇心才做了這些實驗”。他就實驗倫理問題做了一些回應，并強調這份論文僅僅是一份預印本，不應被引用作科學事實，但并未詳述研究的具體意義。據《健康界》，這一聲明發表于6月19日[15]。

是否保障了動物福利？

　　面對該實驗，有人認為動物福利未能得到保障，更有人擔憂允許此類實驗可能會造成更嚴重的倫理問題。論文作者則表示，他們已經遵循了減少動物使用和減少動物痛苦的倫理原則。

　　根據《實驗動物福利倫理審查指南》國家標準 [11]，動物使用應遵循3R原則，即實驗動物的替代（replacement）、減少（reduction）和優化（refinement）原則。其中，為獲得特定數量及準確的信息，盡量減少實驗動物的使用數量；而對必須使用的實驗動物，盡量減低非人道方法的使用頻率及危害程度。

　　論文中并非沒有考慮動物倫理。在 “材料和方法” 一節，作者提到，所有實驗過程都依據當地動物倫理規范，已經減少了60只實驗動物的使用，且所有的手術操作是在麻醉情況下進行的，大鼠未顯示出痛苦跡象。剖腹產的使用也是為了減少分娩痛苦。

　　張榮佳在PubPeer網站上的聲明也強調了以上幾點，并表示連體鼠操作并非該實驗獨創，而是早有先例。

　　楊一華認為，實驗中 “大鼠雌雄同體” 的技術，不僅未能簡化傳統的分娩模式，還給實驗動物增加了額外的痛苦。

　　“為了讓一只雄鼠懷孕，而用來多只雌鼠來進行子宮的移植、胚胎移植以及建立連體的關系，這樣的實驗設計增加了動物的痛苦，有悖實驗的初心。” 他向《知識分子》表示。

　　楊一華認為，該 “雄鼠懷孕” 對應數只雌鼠的犧牲，且不是獨立的個體，得依靠連體雌鼠的血供，提供妊娠所需的激素環境，違背盡量減少實驗動物數量的倫理原則。同時，實驗中的公鼠并沒有真正意義上的懷孕，僅僅是一個承載胚胎的工具，這與尊重和不傷害原則有沖突。

　　北京協和醫學院人文和社會科學學院教授張新慶認為，研究人員在論文中提到實驗動物應遵循 “3R” 原則及其他相關倫理規范，說明他們有一定的科研倫理意識。但3R原則通常只適用于常規動物實驗，而對于這樣存在較大倫理爭議、又對實驗動物帶來可預見的較大傷害的開創性的公鼠受孕實驗，需要事前公開討論其實驗必要性和倫理可接受性。

　　“倫理審查應該是0或1的問題。” 張新慶說，“現在的問題不是動物默認能用，用5個還是用8個的問題，而是要用和不要用的問題。根本問題沒解決，減少就談不上。”

　　他表示，進行這樣的動物研究，首先需要作者所在機構的倫理委員會來審查和批準。鑒于該前沿探索性研究項目在科學價值和倫理可接受性存在的潛在認識分歧，建議機構倫理委員會可以聘請獨立的科學顧問和倫理顧問來加強審查能力，但這些外聘專家不參與最后的投票表決。每一位倫理委員會要作出獨立的倫理判斷，科研人員要尊重審批結果。

　　他還指出，這篇論文的研究者并未在文中交代機構倫理委員會是否有審查、倫理審查的批號是什么。

　　該論文致謝部分提及，研究由國家自然科學基金委的兩項基金支持。《知識分子》查詢基金編號，發現這兩項研究分別為青年科學基金項目下張榮佳負責的 “氦氣預適應通過A2aR/Src/PI3k/Akt通路保護肝臟缺血再灌注損傷的研究”，2015年獲批；和科學部主任基金項目/應急管理項目下劉玉環負責的 “氫氣通過抑制ROS/PI3k/Akt通路防治子宮內膜異位癥的研究”，2016年獲批。

　　據了解，此類研究一般由課題負責人所在科研院所向依托單位提出申請，由所在院所的倫理委員會開展審核。課題組在設計標書時，需要寫明用什么動物、用多少，是否遵循3R原則等，才能獲得倫理委員會的批件。項目遞交國家自然基金委時則需提供此批件。

　　目前尚不清楚該論文是否獲得作者所在單位倫理委員會的批件。

　　6月23日，論文第一作者張榮佳回復《知識分子》郵件稱，目前不方便回答任何問題。“請給我們時間，等到正式投稿出版后會回答所有問題。我們只是科學研究者，只想單純做實驗。就我個人而言，我就是想要追求最純粹的科學答案，僅此而已。”

倫理敏感議題研究該如何開展

　　如果說從動物倫理上來說，這一研究對于動物的 “傷害” 已經讓很多人無法理解，而涉及到 “這對人類意味著什么”，研究引發的相關的批評更多了。

　　卡普蘭向《知識分子》表示，這項研究還是一項 “非常早期的工作”，確實展示了在其他物種甚至人類中雄性可以懷孕的證據，但如果要用在人體上是 “極端不合倫理的”，胚胎的風險太高，連體的操作更是 “不可接受的”。

　　張榮佳在PubPeer上的聲明強調，這僅是一個動物實驗，不應該與人相聯系，并表示該實驗的結果，即雄鼠受孕成功率極低，恰恰證明了該實驗在人身上不可行。“如果我們的結果正確，這幾乎是人類男性懷孕的死刑通知。”

　　他同時表示，實驗操作中雄性大鼠暴露在孕期（雌性）血液，而這一操作不適用于人類。

　　張新慶認為，這類研究屬于有道德敏感性的研究，引發社會公眾關于類似 “男人懷孕” 這樣的偏離科學軌道的滑稽議題，在一定程度上敗壞科學家的道德形象，出現 “道德滑坡效應”，科學家因此需謹慎對待。

　　他說，科學家有好奇心，想探索自然生命的奧秘，這無可厚非，科學界和社會公眾也應該鼓勵自由探索；“我總體的感覺是，本文作者有強烈的科研好奇心，覺得這項動物實驗有助于生殖科學的發展，自己有遵循了3R原則，自然就沒有太大的倫理問題了，也就可以這么研究了，” 他說。

　　“但是，在大科學時代，研究往往不是為了科學而科學。伴隨著科研倫理治理體系的不斷完善，動物實驗也要遵循倫理規范，負責任地開展研究。”

　　張新慶說，目前除了3R，一些學者倡導了動物實驗要遵循4R原則，即多一個“responsibility”（責任）。“這是說科學家應該承擔更多的社會責任。”

　　他認為，動物實驗的倫理判斷應該重點思考三方面：第一個是是否具有科學價值，以及當下開展此類實驗的必要性和可行性；第二是，對于實驗動物的傷害、造成的痛苦是否可以接受；第三個則是 “4R原則”。

　　“這個研究雖然是在大鼠身上做的，但人們很容易就想到將來男人能不能懷孕，子宮能不能移植，男女是否會平等地經受這種痛苦。讀者不太關心公鼠懷孕本身的情況，但會聯想到用到人身上的可能性和可行性。顯然，科研人員在設計此類研究之前，以及倫理委員會在審查此類項目過程中，要充分考慮到廣泛的社會倫理影響。”

　　一個前車之鑒是，當一項2013年的小鼠研究發現老年小鼠在接受年輕小鼠的血液后一些衰老的性狀消失后，即有人成立公司，售賣年輕血液助人 “重獲能量”，以至于美國食品藥品管理局（FDA）不得不發表聲明，警告這類輸血行為并不能抗衰老，還可能有安全隱患。[13]

　　張新慶指出，科學家在進行有重大倫理爭議性的動物實驗或人體試驗之前，也可以采取其他方式來判斷一下倫理風險的大小，以及學術共同體和社會公眾的接受程度。他舉例說，2020年3月，羅格斯大學、哈佛大學等機構的研究人員就公開提案，以 “人體挑戰試驗” 以加快新冠疫苗研發，讓成人志愿者主動感染病毒，測試疫苗效果，而非以傳統Ⅲ期臨床試驗方式測試志愿者在真實世界中的感染率。此后，學術界就對此頗有爭議的研究提議展開的激烈的討論 [14]。

　　社會各界似乎并沒有給出絕對的理由來禁止此類人體挑戰疫苗試驗。2021年2月17日，英國科研人員在獲得機構倫理委員會的審批后，正式啟動了全球首個有關新冠病毒的 “人體挑戰試驗，90名18歲到30歲的健康受試者進行了新冠病毒的感染和疫苗的接種及監測。

　　“在歐美國家，做有巨大倫理爭議的、甚至影響科學家道德形象的重大前沿探索問題，都是小心翼翼的，先做一個理想實驗，征求同行包括倫理專家和社會的反應，試試水，看看大家反應怎么樣。如果反應極其強烈，就要暫時緩一緩或斷然終止此類研究，這就是科學家的社會責任。”