內分泌領域重大突破速覽

　　自然子刊：發布兩項糖尿病重要成果

　　最近，加拿大多倫多綜合醫院研究所的研究人員發現，二甲雙胍（最廣泛使用的2型糖尿病治療藥物）和白藜蘆醇——在紅葡萄酒中發現的一種化合物，可觸發小腸中的新信號轉導通路，從而降低血糖。該研究結果以兩篇論文的形式發布在四月六日同期出版的 Nature Medicine 雜志。

　　該研究小組由Tony Lam博士和他的同事Frank Duca帶領，包括研究生Clemence Cote和Brittany Rasmussen。他們用肥胖和糖尿病大鼠模型，發現二甲雙胍和白藜蘆醇可分別激活小腸中被稱為AMPK和Sirtuin 1的分子，并觸發一種涉及腸道、腦和肝臟的神經元網絡，降低血糖。

　　本研究中所用的一種化合物是2型糖尿病患者的常用藥物二甲雙胍，另外一種化合物是白藜蘆醇——存在于紅葡萄酒、葡萄、花生、藍莓的一種化合物。雖然在細胞培養和動物中進行的研究表明，白藜蘆醇已經顯示出抑制癌細胞、抗感染能力和降低血糖或血糖水平的作用，但是該化合物對人體的影響尚不清楚。

　　這兩篇論文的共同第一作者Frank Duca博士指出：“幾乎80%的2型糖尿病患者都超重或肥胖問題，因此他們更難控制自己的血糖水平。我們的工作表明，這兩種抗糖尿病藥物可直接靶定腸道——以前在糖尿病治療中不受重視的一個器官，來降低血糖水平，即使在肥胖或糖尿病大鼠中。這方面的知識將幫助我們開發更有效、有針對性的藥物，具有更少副作用。”

　　Lam博士指出：“我們已經知道，大腦和肝臟調節血糖水平，但問題是，你如何從治療上靶定這兩個器官，而不產生副作用？我們通過表明小腸中的分子可能是最初靶標，為這個問題找到一種解決辦法。如果能開發出新的藥物刺激腸道內這些傳感分子，我們可能就會有效地減緩身體的糖生產，從而降低糖尿病患者的血糖水平。”

　　Lam博士強調，這將需要數年的實驗工作，以確定是否目前的結果與人類相關。

　　超過二百萬的加拿大人患有糖尿病。目前，糖尿病患者通過飲食、鍛煉、抗糖尿病藥或注射胰島素（通常是一天幾次）來降低血糖，必須定期監測血糖水平。高血糖可引起眼睛、神經和腎臟的傷害，并增加心臟病中風、失明、勃起功能障礙、足部問題和截肢的風險。世界各地的許多實驗室都在尋找可替代的有效方法來降低血糖水平，因為高血糖會導致嚴重的并發癥。這兩篇論文目前的研究結果意味著，用小分子化合物靶定腸道，可能是降低血糖水平、減少糖尿病并發癥發生的替代策。

　　Diabetes Care：CVD占糖尿病患者死因半壁江山（大慶研究23年隨訪結果）

　　北京阜外醫院李光偉教授團隊的最新研究表明，糖尿病與中國成人死亡率增加相關， CVD是主要死因，其中卒中引起的死亡幾乎占半數。文章4月17日在線發表于《糖尿病護理》(Diabetes Care)雜志。

　　研究者對比了1986年大慶研究中從110 660例受試者中篩選出來的新診斷為糖尿病者(NDD，630例)與正常糖耐量者(NGT，519例)的死亡率和死因，受試者年齡為25~74歲。

　　結果顯示，23年隨訪期間，共338名(56.5%)NDD受試者和100名(20.3%)NGT受試者死亡。CVD是以上受試者的主要死亡原因(男性中占47.5%，女性中占49.7%)，其中幾乎有一半死于卒中(男性中占52.3%，女性中占42.3%)。NDD組年齡校正的全因死亡率為NGT者的3倍(男性：36.9%對13.3%；女性：27.1%對9.2%。P<0.0001)。在NDD組，CVD死亡率未見性別差異(男性17.5%對女性13.5%)，腎臟病和感染增加死亡率。

　　二十年隨訪研究，體重輕也會增加癡呆？

　　癡呆和肥胖成為越來越重要的公共衛生問題。已經有研究表明，在中年階段肥胖會導致在老年時癡呆風險。然而本文研究得到的結果卻有之相反。

　　在這項回顧性隊列研究中，我們共納入來自英國臨床事件研究數據鏈接（CPRD）的1958191名患者，包括在1992-2007年間記錄體質指數（BMI）且年齡≥40歲。隨訪至CPRD的最終數據、患者死亡、第一次被記錄發生癡呆。我們使用泊松回歸計算每個BMI區間的癡呆發生率。

　　在1958191名患者中，基線時中位年齡為55歲(年齡區間45  -66歲)和中位隨訪時間為9·1年(隨訪時間6·3  -12·6)。這這納入人群當中有45507名發生癡呆，發生率為每千人每年2.4例。體重過輕（BMI＜20 kg/m2）者與體重正常者相比，發生癡呆的風險率高出34%(95% CI 29-38)。此外，老年癡呆癥的發病率持續下降每增加BMI類別，與體重正常者相比，極度肥胖者（BMI＞40 kg/m2）的癡呆發生風險低出29%(95% CI 22-36)。在二十年的隨訪后，調整潛在混雜因素后，上述結果依舊不變。

　　在過去的20年的隨訪，在中年和老年階段體重過輕會增高癡呆發生風險。這些研究結果和公共衛生的后果需要進一步研究。

　　Diabetes Obes Metab：2型糖尿病的三線治療藥物之選擇

　　本文對前瞻性歐洲艾塞那肽（EUREXA）研究進行了延伸，評估了在2型糖尿病患者使用二甲雙胍聯合艾塞那肽或格列美脲治療后加入不同三線藥物的治療效果。

　　在這項隨機、開放、多中心臨床研究中，144名2型糖尿病患者接收二甲雙胍+艾塞那肽BID治療（在3個月治療之后，糖化血紅蛋白 [HbA1c] >9% [75？mmol/mol] 或連續隨訪3個月后后，糖化血紅蛋白 [HbA1c] > 7% [53？mmol/mol])，血糖控制不佳然后將患者隨機加入至TZD或格列美脲組進行治療。166名2型糖尿病患者接收二甲雙胍+格列美脲治療并且血糖沒有得到很好的控制，之后我們將其分配到塞那肽BID進行治療。最后通過評估糖化血紅蛋白（HbA1c），體重指數(BMI)、脂質，低血糖以及其他生命體征的變化。

　　結果表明，三聯療法中位時間為2年。在二甲雙胍+艾塞那肽BID組中，與加入格列美脲組相比，TZD組糖化血紅蛋白（HbA1c）水平明顯降低（130周差異0.48%，95% CI 0.19-0.77 [5.2mmol/mol， 2.1-8.4]， p=0.001)，但在格列美脲組BMI和收縮壓顯著增加。而在加入格列美脲后，低血糖發生率是在加入TZD組后的8.48倍 (p<0.0001)。在二甲雙胍+格列美脲治療后加入艾塞那肽BID治療HbA1c和BMI顯著降低，低血糖發生率有較小的上升（1.49倍）。

　　結論：對于二甲雙胍+艾塞那肽長期治療后血糖控制不佳的患者，TZD但不是格列美脲，是一個有效且耐受性良好的三線治療選擇。在甲雙胍+格列美脲治療組中，對于二甲雙胍+格列美脲治療患者，艾塞那肽是有效且耐受性好的三線治療選擇。

　　多吃西蘭花，健康樂開花

　　近日，刊登在國際雜志Molecular Nutrition & Food Research上的一篇研究論文中，來自諾維奇生物科學研究院的研究者通過研究發現，食用西蘭花或可降低血液中低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-Cholesterol)高達6%。

　　西蘭花中所含的天然化合物硫代葡萄糖苷是其它蔬菜的2-3倍，而且這種蔬菜非常容易獲取，在農貿市場和超市非常常見；文章中研究者對130名志愿者進行研究，每周在其正常飲食中添加400g含高水平硫代葡萄糖苷的西蘭花；12周后研究者發現參與者機體中的低密度脂蛋白膽固醇水平平均下降了6%，而低密度脂蛋白膽固醇水平的升高被認為是引發心臟疾病的風險因子，盡管試驗中發現低密度脂蛋白膽固醇降低的水平較小，但在人群研究層面而言，低密度脂蛋白膽固醇水平發生1%的降低就意味著人群冠狀動脈疾病發病的風險會降低1%-2%。

　　硫代葡萄糖苷可以通過幫助機體重新調整細胞代謝來發揮作用，而細胞的能量工廠—線粒體可以將糖類和脂肪轉化為能量，但如果線粒體不能夠有效工作或者其負載的糖類和脂肪過多就會產生多余的膽固醇。硫代葡萄糖苷在機體中可以轉化為萊服子硫，后者可以開啟一些激活機體防御機能的基因的表達，從而重新恢復機體的能量代謝，使得低密度脂蛋白膽固醇的水平降低。

　　最后研究者表示，其它食品或有效成分也有被證明可以降低低密度脂蛋白膽固醇水平，比如燕麥中的β-葡聚糖和植物固醇等，這些物質都可以通過降低機體吸收膽固醇的量來發揮作用，而硫代葡萄糖苷則可以通過降低機體制造的膽固醇來發揮作用，因此多吃西蘭花或可以有效預防個體患冠狀動脈疾病。