內源性膽固醇酯氧化產物影響膽固醇水平的新機制

　　12月12日，國際學術期刊Redox Biology 在線發表了中國科學院上海營養與健康研究院尹慧勇研究組的最新研究成果“Endogenous cholesterol ester hydroperoxides modulate cholesterol levels and inhibit cholesterol uptake in hepatocytes and macrophages”。該研究利用靶向脂質組學的方法系統分析了不同階段心血管病人血漿中來源于膽固醇酯的多種氧化產物，發現不同類型的心血管疾病中，氧化膽固醇酯（Oxidized cholesterol ester, oxCEs）的水平顯著不同，并且在心梗病人中明顯升高。然后利用化學合成的方法得到一種主要的過氧化產物（cholesteryl-13(cis,trans)-hydroperoxy-octadecadienoate, ch-13(c,t)-HpODE），并進一步在體內體外探究該氧化產物對膽固醇水平的影響，同時初步揭示了膽固醇酯過氧化物影響膽固醇水平的新機制。

　　心血管疾病是目前發病率和死亡率最高的疾病之一，膽固醇代謝紊亂是造成心血管疾病的重要原因之一。既往研究表明氧化低密度脂蛋白（Oxidized Low Density Lipoprotein, oxLDL）在動脈粥樣硬化中具有重要的作用，然而關于其內在成分——氧化膽固醇酯卻少有研究。近年來，有研究表明在動脈粥樣硬化斑塊中oxCEs的存在，但是由于oxCEs的種類及結構復雜性，無論是對于其臨床樣本的分析檢測還是生物學活性的研究都極具挑戰。

　　博士研究生郭姝媛等在研究員尹慧勇的指導下，利用靶標脂質組學技術分析正常對照組（Healthycontrols,Con）、冠心病組（Coronary heart disease, CHD）、心腦血管合并組（CHD+Cerebrovascular disease, CHD+CBD）及心梗組（Myocardial infraction, MI）的血漿樣本。結果表明，疾病不同階段具有明顯不同的氧化膽固醇酯水平，并且在MI組明顯上升。隨后化學合成并純化了一種主要的內源性oxCE，用于研究該類內源性代謝物對膽固醇代謝的作用。體內實驗結果表明，ch-13(c,t)-HpODE可以減少肝臟和腹腔巨噬細胞的膽固醇含量，并增加血漿膽固醇的水平。通過體外實驗發現，ch-13(c,t)-HpODE可以通過激活LXRα-IDOL-LDLR通路，抑制巨噬細胞的膽固醇攝入；同時，ch-13(c,t)-HpODE所引起的肝細胞膽固醇攝入的減少同樣依賴于LDLR和LXRα。

　　該研究工作得到北京大學醫學院教授鄭樂民課題組、首都醫科大學天壇醫院、武漢大學教授宋保亮課題組、上海仁濟醫院教授何奔的支持，也獲得科技部、國家自然科學基金和中科院等的支持。

圖：內源膽固醇酯過氧化產物對膽固醇水平的影響