動物所等揭示小鼠行為和神經基因的馴化機制

　　實驗小鼠是生物學和醫學研究中最常用的哺乳動物模型之一，由野生小家鼠長期馴化而來。實驗小鼠和野生小家鼠在體型、生理及行為方面存在很大差異。特別是，實驗室馴化下小鼠攻擊行為減弱、溫順行為增強。已知實驗小鼠的基因組來自Mus musculus domesticus (M. m. domesticus)、M. m. musculus、和M. m. castaneus三個小家鼠亞種，其中，M. m. domesticus和M. m. musculus在歐洲大陸分布區相鄰區域存在雜交帶。由于野生小家鼠基因組數據缺乏，小鼠馴化的遺傳學機制仍未完全闡明。

　　中國科學院動物研究所研究員張知彬領導的科研團隊通過多年努力，收集并測定了來自我國和歐洲的11份M. m. domesticus、9份M. m. musculus和16份M. m. castaneus野生小家鼠DNA樣品及基因組序列，并與已知的36個經典近交系進行聯合分析，發現經典近交系小鼠基因組聚為獨立一支，與野生小家鼠完全分開，與M. m. domesticus最為相近（圖1）。研究說明，經典近交系小鼠基因組是以M. m. domesticus為主的嵌合基因組，實驗室人工選擇下，其遺傳結構發生了很大分化。

　　該研究使用核苷酸多樣性分析、Fst、XP-CLR3種方法，篩選出339個馴化基因（圖2）。GO分析結果顯示，馴化選擇基因與腦功能和行為密切相關。研究通過比對NCBI小鼠基因表達數據庫，科研人員發現馴化選擇基因中有近40%在腦內高表達。比對MGI數據庫中有關敲除/基因突變小鼠記錄，科研人員發現篩選的339個馴化基因中有245個（占51%）在敲除小鼠中具有神經系統和行為的改變。RNA-Seq檢測發現339個馴化基因差異表達基因比例在海馬和額葉中更高。差異表達基因的GO分析表明相關基因富集于神經系統功能和行為方面。研究說明行為和神經系統的改變是實驗室小鼠馴化最顯著的特征。

　　利用基因編輯和點突變小鼠模型，研究發現Astn2基因內含子中的rs27900929位點突變后，小鼠更傾向于躲避實驗人員手的主動接觸，也更易啃咬實驗人員的手（圖3）。進一步分析發現，多態性位點rs27900929改變導致Astn2基因2種不同剪切體比例的改變，這一改變與上述小鼠的馴化行為變化存在關聯（圖3）。值得注意的是，Astn2基因與人類自閉癥有關。

　　該研究為今后利用小鼠模型開展生物學和醫學研究及野生小家鼠種群的行為、神經、生理和生態調控機制研究奠定了基礎。9月26日，相關研究成果以Whole-genome sequencing reveals the genetic mechanisms of domestication in classical inbred mice為題，發表在《基因組生物學》（Genome Biology）上。研究工作得到中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金重點項目、中科院對外合作項目、農業蟲害鼠害綜合治理研究國家重點實驗室開放課題以及中科院關鍵技術人才計劃等的支持。