勃林格Ofev獲CHMP推薦批準，治療硬化癥相關間質性肺病

　　德國制藥巨頭勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產品委員會（CHMP）已發布一份積極審查意見，建議批準口服小分子酪氨酸激酶抑制劑Ofev（nintedanib，尼達尼布，150mg膠囊），用于治療系統性硬化癥相關間質性肺病（SSc-ILD）成人患者。現在，CHMP的意見將由歐盟委員會（EC）進行審查，后者預計在未來2-3個月內做出最終審查決定。在迄今為止最大規模的SSc-ILD III期臨床中，與安慰劑相比，Ofev顯著延緩了患者肺功能下降的進程。

　　在美國，Ofev于2019年9月獲得批準，成為第一種也是唯一一種能減緩SSc-ILD成人患者肺功能下降速度的藥物。Ofev通過美國FDA的優先審查程序獲得批準，之前還被授予了孤兒藥資格（ODD）和快速通道資格（FTD）。目前，Ofev在加拿大、日本、巴西等其他國家，也已被批準用于SSc-ILD成人患者的治療。

　　值得一提的是，Ofev是首個也是唯一一個被批準治療SSc-ILD這種罕見肺部疾病的藥物。此前，Ofev已在全球70多個國家被批準用于治療特發性肺纖維化（IPF）患者，并已被證明可通過降低肺功能的年下降率（采用用力肺活量[FVC]測量）來減緩IPF的進展。另外，nintedanib也已獲批用于非小細胞肺癌（NSCLC）的治療，其品牌名為Vargatef。

　　系統性硬化癥（SSc）俗稱“硬皮病”，是一種毀容、致殘、潛在致命的罕見自身免疫性疾病，其特征是全身結締組織增厚和瘢痕化。據估計，這種疾病影響全球250萬人。纖維化（瘢痕化）是疾病的標志性特征，可影響皮膚和體內各種器官，包括肺、心臟、消化道、腎臟等，并可能引發危及生命的并發癥。當SSc影響肺部時，可引起間質性肺病（ILD），稱為SSc-ILD，這是一種進行性肺病，肺功能隨時間推移而下降。ILD是SSc最常見的疾病表現之一，大約25%的患者在確診后3年內出現明顯的肺部受累。ILD也是SSc患者的主要死亡原因，約占SSc相關死亡比例的35%。SSc-ILD在女性中的發病率是男性中的四倍，發病年齡通常在25-55歲。

　　勃林格殷格翰高級副總裁兼炎癥治療區域負責人Peter Fang表示：“SSc-ILD是一種改變生命的疾病。一旦肺纖維化發生，就無法逆轉，這會對患者的生活和日常活動產生毀滅性的影響。我們致力于改善肺纖維化患者的生活，此次CHMP的積極意見，是在幫助減緩這種罕見的、改變生命的疾病進展方面向前邁出的重要一步。”

　　此次新適應癥申請，基于III期臨床研究SENSCIS（(NCT02597933）的數據，這是迄今為止開展的最大規模SSc-ILD研究。該研究是一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，涉及32個國家194個試驗點的576例患者。研究中，患者隨機分配接受每日口服二次Ofev（劑量150mg）或安慰劑。主要終點是SSc-ILD患者用力肺活量（forced vital capacity, FVC）的年下降率。

　　結果顯示，經過為期一年（52周）的治療，采用FVC測定，與安慰劑相比，Ofev使SSc-ILD患者肺功能下降顯著降低了44%（FVC調整后的年下降率：-52.4毫升/年 vs -93.3毫升/年，絕對差異：41.0毫升/年[95%CI:2.9-79.0]，p=0.04）。該研究中，Ofev治療組觀察到的總體安全性概況與該藥治療特發性肺纖維化（IPF）患者已知的安全性概況一致。在接受Ofev治療的患者中，最常見的嚴重不良事件是肺炎（Ofev組2.8% vs 安慰劑組0.3%）。34%的Ofev治療患者出現了導致永久性劑量減少的不良反應，安慰劑組為4%。腹瀉是導致Ofev永久性劑量減少的最常見不良反應。

　　Ofev的處方信息包括對中度或重度肝損傷患者、肝酶升高和藥物性肝損傷患者以及胃腸道疾病患者的警告信息。Ofev還可能引起胚胎-胎兒毒性從而導致胎兒傷害、動脈血栓栓塞事件、出血和胃腸道穿孔。P-gp和CYP3A4抑制劑可能增加Ofev的暴露，服用這些抑制劑的患者應密切監測Ofev的耐受性。Ofev常見的副作用包括腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐、肝酶升高、食欲下降、頭痛、體重減輕和高血壓（高血壓）。