化學所在促進腫瘤細胞凋亡的分子開關研究中獲進展

　　作為智能探針，活性動態可控的分子開關是探索和干預生命過程的有利工具。光作為一種非侵入性的控制參數，具有高度正交性和時空精度，在調控分子功能中具有獨特優勢。常用光開關分子（如偶氮苯和二芳基乙烯等）存在響應波長短、調控方式單一、缺乏分子靶標等問題，制約了它們在生命體系中的應用。

　　中國科學院化學研究所有機固體院重點實驗室研究員張德清課題組與活體分析化學院重點實驗室研究員趙睿課題組合作，開展了以四苯乙烯為關鍵骨架的靶向生物探針方面的研究。前期研究工作設計合成了具有不同長度烷基側鏈的四苯乙烯吡啶鹽分子，探究了它們與蛋白靶標的相互作用，進而構建了線粒體自噬過程的新探針，并通過自噬干預新策略實現了對高惡性腦腫瘤細胞增殖的有效抑制（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 10042-10051）。

　　近日，該團隊設計合成了具有順-反異構轉化的四苯乙烯化合物（T-P）。該分子不僅具有可見光響應的順反異構特性，而且在生物體系中其順-反異構比率受白蛋白的影響：cis T-P與白蛋白形成緊密結合的復合物，在光致異構后成為穩定存在的主要構型。進一步研究發現，T-P特異性識別腫瘤細胞標志物堿性磷酸酶（ALP）并發生水解，生成具有促進細胞凋亡的產物。研究解析了T-P分子空間構型與生物活性的構效關系，提出利用可見光和體內蛋白靶標動態變化抑制或激活細胞凋亡的新策略（如圖）。在血液遞送過程中，T-P與白蛋白形成穩定復合物，降低了生物毒性。在ALP高表達的腫瘤部位，T-P從白蛋白復合物切換為ALP結合狀態，特異性進入并損傷癌細胞。研究利用光觸發的順反異構和環境白蛋白含量變化，實現了cis T-P抗腫瘤活性的原位激活和trans T-P細胞毒性的按需調節，為構建活性動態可控的新型光功能分子提供了新思路，并可望為腫瘤精準治療提供新策略。

　　相關研究成果發表在《德國應用化學》上。研究工作國家自然科學基金、科技部和中科院的支持。

可見光和蛋白靶標多重響應的順反異構體用于腫瘤細胞凋亡調控