化學生物學助力新藥研究模式轉變

　　 專家們認為，這些研究不僅為腫瘤、炎癥等生物學基礎研究提供了小分子化合物工具，也將推動疾病治療領域創新藥物的發現。

　　“基于化學小分子探針的信號轉導過程研究”重大研究計劃（以下簡稱“重大計劃”）是國家自然科學基金委員會在“十一五”期間啟動的第一個重大計劃，也是化學生物學領域第一個重大計劃。

　　在該重大計劃積極引導下，研究人員將小分子調控信號轉導過程基礎研究與創新藥物發現緊密銜接，在靶標藥理學功能確證中充分運用化學生物學的理念和技術，發現了若干高質量的新靶標和新穎的先導化合物。“這些舉措和成果真正推動了我國‘基于化學生物學新藥研究’模式的確立和發展。”重大計劃專家組組長、中科院院士張禮和表示。

　　完整的“創新鏈”

　　過去，新藥研發更側重應用研究、對生物學基礎研究用力不夠是一個普遍現象。在“重大計劃”的引導下，中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱“上海藥物所”）等在長達八年的研究中，圍繞新靶點、生物標志物及先導化合物等關鍵科學問題開展了研究，完善了藥物研發從科學理論提出、到基礎研究產出、到ZL申請和藥物開發、直至技術轉讓的“全創新鏈”。

　　老藥鹽酸萘替芬的新用途發現研究便是一個典型的案例。自2012年起，上海藥物所研究員藍樂夫、楊財廣、蔣華良與華東理工大學教授李劍合作，致力于通過“抗菌不殺菌”的機制發現新類型的抗菌藥物。

　　“這類被稱為‘抗致病力藥物’的抗菌新藥與傳統抗生素的作用機制不同，旨在通過阻斷細菌的致病環節，而非直接殺死細菌或抑制細菌生長達到抗菌治療效果。”研究人員向《中國科學報》記者解釋，“這一跳出傳統抗生素的抗菌新思路，是積極面對全球性抗生素耐藥挑戰的努力嘗試。”

　　在“重大計劃”資助下，研究人員開展了化學小分子精準調節細菌致病力信號轉導過程的基礎研究，積極探索運用小分子化合物干預致病力的可行性。他們發現，轉肽酶小分子抑制劑不影響細菌生長，卻能有效延長耐藥金黃色葡萄球菌感染小鼠的生存期。萘替芬通過抑制金黃色葡萄球菌金黃色色素生物合成途徑中的節點蛋白CrtN的功能，顯著降低了金黃色色素的產生，從而極大限制了金黃色葡萄球菌的感染致病能力。目前，這一化合物ZL已經技術轉讓給湖北生物醫藥產業技術研究院有限公司進一步開發。

　　基礎、應用同時發力

　　表觀遺傳信號轉導通路是國際上藥物靶標發現和原創新藥發現的新興前沿領域。研究人員介紹，新藥研發通常遠遠滯后于生物學基礎研究，基于表觀遺傳信號轉導通路的新藥開發有望與基礎生物學研究同時進行，齊頭并進。

　　科學家們已經了解，信使RNA分子腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化（簡稱為“m6A”）修飾是最常見的RNA甲基化修飾，而信使RNA甲基化修飾紊亂與代謝性疾病等重大疾病密切相關。楊財廣與羅成、蔣華良等合作針對m6A去甲基化酶FTO識別這一修飾堿基的結構和機制開展小分子調控研究，發現天然產物大黃酸能抑制FTO的去甲基化功能，并且有效干預細胞內信使RNA上m6A的修飾豐度。

　　研究人員還通過設計高通量篩選方案，發現了靶向FTO的選擇性小分子抑制劑——非甾體抗炎藥甲氯芬那酸。楊財廣課題組與武漢大學周翔課題組合作，成功利用化學探針實現了對FTO蛋白的“可視化”示蹤，為進一步研究FTO的分子機制提供了較好的探針分子。

　　這些課題借助化學探針，研究調節信使RNA上m6A的動態修飾，為腫瘤、代謝紊亂等疾病領域的藥物發現進行了可靠的靶標確證研究。“當前，這一領域中，新藥發現和基礎研究同時發力，將為原創新藥研發增添新動力。”研究人員期待。

　　瞄準更具挑戰性前沿

　　目前，許多新藥研發者已經不滿足于已知靶點的確認，更具挑戰性的前沿方向已經成為這一領域研究者重點瞄準的目標。其中，“蛋白質—蛋白質相互作用”的精準干預被視為新藥發現的下一座“金礦”。

　　蔣華良與芝加哥大學教授何川瞄準了這一前沿方向。他們對銅離子伴侶蛋白的可靶性進行了化學生物學研究。蔣華良介紹，研究人員運用計算藥物設計從化合物庫中篩選出了一批能結合于兩種銅伴侶蛋白Atox1和CCS銅轉運界面的化合物，表現出優良的抗腫瘤藥效。同時，蔣華良、楊財廣與北京基因組研究所研究員劉江合作，發現了能夠破壞透明細胞腎癌發病機制中兩種關鍵蛋白SPOP和PTEN相互作用的SPOP抑制劑。

　　科學家們圍繞蛋白質相互作用的調控機制和信號通路，還發現抗炎藥物新靶點和候選藥物。例如，廈門大學吳喬課題組運用小分子化合物干擾p38激酶通路上的蛋白質相互作用，發揮了更高效抑制炎癥的功能，為抗炎藥物研發提供新靶點和新思路。

　　專家們認為，這些研究不僅為腫瘤、炎癥等生物學基礎研究提供了小分子化合物工具，也將推動疾病治療領域創新藥物的發現。

　　此外，南京大學徐強課題組發現穿心蓮內酯能通過誘導巨噬細胞發生線粒體自噬，減輕結腸炎并最終抑制結腸癌的發生，其中一個化合物已經進入臨床試驗。清華大學劉剛課題組合成了天然腫瘤藥物紫杉醇與胞壁酰二肽模擬物的共綴物(MTC-220)，能協同抑制腫瘤微環境內的炎性細胞因子，進而抑制腫瘤轉移及腫瘤生長，該化合物正在申報臨床試驗。

　　在參與重大計劃的科學家看來，該重大計劃實現了卓有成效的靶標成藥性功能性研究與驗證，獲得了具有自主知識產權的新候選靶標和新穎結構的先導化合物，發展了“基于化學生物學的新藥研究”的新模式，充分展現了化學生物學模式在創新藥物研究中的重要地位和前景。