2019ASCO丨安進、羅氏、AZ等重磅新藥進展搶先看

　　 2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會將于2019年5月31日-6月4日在美國芝加哥舉行，這是全球規模最大、學術水平最高、最具權威的臨床腫瘤學會議，很多重要的研究發現和臨床試驗成果會在會議上首次發布，包括有安進KRAS抑制劑AMG510、羅氏廣譜抗癌藥entrectinib、MacroGenics公司Fc結構域改良HER2靶向單抗margetuximab、Nektar免疫刺激療法NKTR-214、諾華抗PD-1療法spartalizumab、阿斯利康/默沙東PARP抑制劑Lynparza（利普卓）等。

　　近日，ASCO年會摘要上線。生命科學行業調研機構Evaluate旗下Vantage對這些摘要進行了快速篩查，包括安進KRAS抑制劑AMG 510、羅氏“腫瘤不可知論”廣譜抗癌藥entrectinib、Macrogenics公司Fc改良HER2靶向單抗margetuximab、Nektar公司免疫刺激療法NKTR-214、諾華抗PD-1療法spartalizumab等在數千份摘要中脫穎而出。其中的重中之重是阿斯利康PARP抑制劑Lynparza（利普卓）胰腺癌III期研究POLO數據，但已上線的摘要中仍未透露具體數據，有待ASCO年會期間公布。

　　目前，這些激動人心的新藥研究正在緊鑼密鼓地推進中，會上公布的摘要數據將在未來幾周內引發醫藥界和金融界的熱烈討論。

　　1、安進KRAS抑制劑AMG510

　　AMG510是業內最受關注的早期資產，有可能使安進實現攻克KRAS的機會。KRAS是發現的首批癌基因之一，其突變存在于大約1/4的人類腫瘤中，是腫瘤學藥物研發領域最明確的靶標之一。

　　然而遺憾的是，盡管前景很好，但KRAS長期以來幾乎無法攻克，原因在于KRAS蛋白是一種無特征、近乎球形的結構，無明顯結合位點，很難合成一種能靶向結合并抑制其活性的化合物。目前，KRAS已成為腫瘤藥研發領域“不可成藥”靶標的代名詞。

　　AMG510是成功靶向KRAS并進入人體臨床開發的首批小分子抑制劑之一，可抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白，該突變存在于約14%肺腺癌、5%結直腸癌、1-3%其他實體瘤，目前尚無針對該突變的藥物獲批。AMG510通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結合狀態來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。

　　此次會上公布的是AMG 510的首批人體臨床數據。這是一項I期研究，正在評估AMG 510治療局部晚期或轉移性KRAS G12C突變實體瘤成人患者。研究前3個隊列共入組22例患者，包括6例非小細胞肺癌（NSCLC）、15例結直腸癌、1例其他，大多數（n=17）已接受≥3種療法。

　　在摘要數據截止時，10例可評估患者中有2例部分緩解、6例病情穩定、2例病情進展。這些數據乍一看并不搶眼，但按腫瘤類型劃分，結果令人印象深刻：10例可評估患者，有6例為NSCLC，其中2例部分緩解、2例病情穩定，緩解率和臨床受益率分別達到33%和66%。研究中，AMG510耐受性良好，最大耐受劑量尚未確定，目前正在進行劑量探索入組。

　　有分析師指出，不同癌癥類型的結果，將促使安進在制定下一步開發計劃時優先考慮肺癌，從長遠來看AMG510的未來可能是多種組合。上個月，安進公布將AMG510與抗PD-1檢查點抑制劑聯合用藥的計劃。在KRAS領域，安進可能面臨來自Mirati Therapeutics的競爭，后者也有一個靶向G12C突變KRAS蛋白的候選藥物，并且在臨床前研究中獲得了出色數據。

　　2、羅氏廣譜抗癌藥entrectinib

　　entrectinib屬于“腫瘤不可知論”廣譜抗癌藥，是一種新型口服選擇性酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向治療攜帶NTRK（編碼TRK）、ROS1或ALK1基因融合的腫瘤，可以穿越血腦屏障，針對原發性和轉移性中樞神經系統（CNS）腫瘤均有顯著療效，沒有不良脫靶活性。

　　此次會上，將公布一項I期臨床研究數據。研究共入組29例復發性/難治性兒科患者，包括攜帶NTRK、ROS1或ALK1基因融合的實體瘤或CNS腫瘤，以及神經母細胞瘤（NBL）。結果顯示，6例基因融合CNS腫瘤中，1例完全緩解（CR）、3例部分緩解（PR）、1例未確認的PR、1例尚未評估。6例基因融合顱外實體瘤中，1例CR、5例PR。15例NBL中，1例攜帶ALK突變（ALKF1174L）的患者實現CR。

　　所有患者中位治療時間85天，達到緩解的中位時間為57天。上述結果表明，entrectinib在攜帶NTRK、ROS1或ALK融合的難治性CNS腫瘤和實體瘤兒科患者中產生了顯著、快速、持久的緩解，總緩解率達100%（n=11/11）。這些結果強調了今年初公布的I/Ib研究中令人印象深刻的緩解數據，但有分析師指出，仍需密切關注entrectinib已知的體重增加副作用，這對一些患者來說可能是一個重大擔憂，也是投資者重點關注的問題。

　　目前，entrectinib治療NTRK融合實體瘤、ROS1陽性非小細胞肺癌的新藥申請正在接受美國FDA審查，PDUFA目標日期為2018年8月中旬。值得一提的是，去年底，拜耳與Loxo Oncology“廣譜”靶向抗癌藥Vitrakvi（larotrectinib）獲FDA批準用于攜帶NTRK基因融合晚期實體瘤，成為獲批的首個口服TRK抑制劑。

　　3、MacroGenics公司Fc結構域改良HER2靶向單抗margetuximab

　　margetuximab（M）是一種新型、Fc結構域優化免疫增強的改良版HER2靶向單抗，具有與曲妥珠單抗（赫賽汀）相似的HER2結合和抗增殖作用，同時其優化的Fc結構域能夠增強免疫系統的參與。M優化的Fc結構域增加了對激活型Fc受體（FcR）CD16A的親和力，并降低了對抑制型FcR CD32B的親和力。低親和力CD16A-158F等位基因已知與曲妥珠單抗和其他抗體療法降低的臨床治療反應相關。目前，M正開發用于HER2陽性腫瘤。

　　今年初公布的HER2陽性乳腺癌頭對頭III期研究SOPHIA顯示M與曲妥珠單抗相比在無進展生存期（PFS）具有優勢，從而引發業界密切關注。不過當時只是公布了風險比（HR）。

　　此次會上，將公布該研究更為詳細的數據。在PFS方面，M與曲妥珠單抗相比表現出邊際優勢（5.8個月 vs 4.9個月；HR=0.76，p=0.033）。但在因攜帶CD16A-158F等位基因的探索性亞組（占85%）中，margetuximab表現出了更大的優勢（6.9個月 vs 5.1個月；HR=0.68，p=0.005）。

　　目前，OS數據尚未成熟。基于158例事件，在所有患者中，M與曲妥珠單抗相比將中位OS提高1.7個月，而在攜帶CD16A 158F等位基因的探索性亞組中提高6.8個月，最終的OS數據分析將在2020年完成。摘要數據發布后，MacroGenics公司股價上漲9%。

　　HER2靶點方面，阿斯利康與第一三共于本月初簽署了一項高達69億美元的重大合作，共同開發抗體藥物偶聯物（ADC）DS-8201，用于治療多種HER2陽性癌癥以及HER2低表達癌癥。DS-8201由曲妥珠單抗與新型拓撲異構酶1抑制劑exatecan衍生物鏈接而成，可靶向遞送細胞毒制劑至表達HER2的癌細胞內。

　　本月初，雙方公布HER2陽性乳腺癌II期研究DESTINY-Breast01的數據，顯示DS-8201三線治療療效擊敗羅氏Kadcyla（一種HER2靶向ADC，ado-曲妥珠單抗emtansine），并證實了I期研究DS8201-A-J101中“前所未有的臨床活性”，該項I期研究顯示，在平均已接受7種療法治療失敗的HER2陽性乳腺癌患者中，DS-8201總緩解率達到了60%。

　　4、Nektar免疫刺激療法NKTR-214

　　檢查點抑制劑單藥療法對大多數轉移性肉瘤患者療效很低。NKTR-214是一種CD122偏向IL-2通路激動劑，能激活適應性免疫系統，在腫瘤微環境中擴增自然殺死細胞和CD8+T細胞。來自I/II期研究數據顯示，NKTR-214聯合百時美施貴寶抗PD-1療法Opdivo（NO組合）具有治療多種類型腫瘤的療效。

　　此次會上，將公布NO組合治療多種難治性肉瘤的一項多中心試點研究。研究計劃入組9個隊列的難治性肉瘤患者，目前已完成5個隊列入組（每組10例，共50例，其中50%患者對≥3種療法難治）：平滑肌肉瘤（LMS）、未分化多形性肉瘤（UPS）、去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、軟骨肉瘤（CS）、骨肉瘤（OS）。

　　中位隨訪13個月的數據，NO組合在過度預治療和難治性肉瘤患者中安全且可耐受，1例LMS、1例CCS、2例UPS實現部分緩解，DDLPS隨時間推移表現持久病情穩定，中位總生存期5.1-7.7個月。與之相對應的是，之前默沙東抗PD-1療法Keytruda一項40例軟組織肉瘤患者研究中，僅1例實現完全緩解。

　　肉瘤是免疫檢查點抑制劑單藥療法療效最低的疾病，這意味著臨床成功門檻相對要低。NO組合在不同亞型肉瘤臨床受益率20%-40%，大致符合＞20%的客觀反應率目標，即達到NKTR-214治療肉瘤的概念驗證目的。

　　5、諾華抗PD-1療法spartalizumab

　　免疫檢查點抑制劑和靶向制劑已改善了BRAF V600突變晚期黑色素瘤患者預后。但許多患者病情進展需要新治療策略。BRAF抑制可增加T細胞浸潤、黑色素瘤抗原表達、PD-1/PD-L1表達，這可能導致與抗PD-1療法的協同作用。spartalizumab是一種抗PD-1療法，以亞納摩爾親和力靶向結合PD-1阻斷其與PD-L1/PD-L2的相互作用，從而阻止PD-1介導的抑制性信號轉導，導致T細胞激活。

　　此次會上，將公布黑色素瘤III期研究COMBI-i第一部分（導入隊列）和第二部分（生物標志物隊列）的匯總療效數據。研究共入組36例初治BRAF V600突變不可切除性或轉移性黑色素瘤患者（第一部分9例，第二部份27例），評估了spartalizumab聯合dabrafenib（BRAF抑制劑）和trametinib（MEK抑制劑）3藥方案（SDT）的療效和安全性。

　　數據截止時，中位隨訪15.2個月，總緩解率75%（n=27）、完全緩解率33%（n=12）。緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）均未達到。12個月DOR為71.4%、12個月PFS率為65.3%、12個月OS率為85.9%。在基線乳酸脫氫酶（LDH）升高的患者中，ORR為67%，3例完全緩解（20%）、中位PFS為10.7個月、中位OS未達到。這些結果證實，SDT三聯方案一線治療BRAF V600突變陽性黑色素瘤患者具有強勁、持久的緩解（ORR=75%，CR=33%）。隨訪超過15個月，中位PFS仍未達到。

　　此次會上，諾華還將公布SDT方案一線治療BRAF V600突變黑色素瘤患者的腫瘤微環境（TME）和縱向生物標志物變化、spartalizumab聯合ADU-S100（合成環二核苷酸，STING通路激活劑）治療實體瘤或淋巴瘤Ib期研究、聯合LAG525治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤的II期研究數據。

　　6、阿斯利康/默沙東PARP抑制劑Lynparza（利普卓）

　　種系BRCA突變（gBRCAm）導致的雙鏈DNA斷裂修復缺陷是轉移性胰腺癌（mPC）的一個風險因素，定義了胰腺癌的一個亞群。在mPC人群中，gBRCAm的發生率在4.5%左右，但在某些mPC人群（如阿什肯納茲猶太人，Ashkenazi Jews）可能高達15%。

　　gBRCAm缺陷腫瘤對鉑和PARP抑制劑具有先天的敏感性。Lynparza是一種PARP抑制劑，在II期研究中單藥治療23例先前已治療的gBRCAm mPC患者中取得了積極療效：腫瘤應答率22%、無進展生存期4.6個月、總生存期9.8個月。在這些數據支持下啟動了雙盲安慰劑對照III期研究POLO，將接受一線含鉑化療病情未進展的gBRCAm mPC患者轉向Lynparza單藥維持治療。今年2月底，阿斯利康和默沙東宣布POLO研究達到主要終點：與安慰劑組相比，Lynparza組無進展生存期表現統計學意義顯著改善。

　　此次會上，將公布POLO研究的詳細數據。值得一提的是，該研究是評估一種靶向制劑治療由一種生物標志物選擇的胰腺癌患者群體的首個III期研究，同時Lynparza也是在III期研究中使gBRCAm mPC患者生存獲益的第一個PARP抑制劑。研究數據將進一步勾勒阿斯利康改變胰腺癌醫療實踐的雄心。

　　Lynparza于2014年獲批，是全球上市的首個PARP抑制劑，利用DNA修復途徑的缺陷，優先殺死癌細胞。阿斯利康與默沙東在2017年達成85億美元全球腫瘤學戰略合作，共同開發Lynparza用于多種類型腫瘤。除了mPC之外，此次會上還將公布不可切除性三期非小細胞肺癌研究、轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）、卵巢癌、三陰性乳腺癌、高危HER2陰性乳腺癌的臨床數據。