北京大學Hepatology發表代謝研究新文章

　　來自北京大學醫學部的研究人員在新研究中證實，細胞因子FAM3A通過激活PI3K p110α/Akt信號，改善了肝臟糖異生和脂肪生成。這一研究成果已被國際著名肝臟疾病雜志Hepatology(最新影響因子12.003)接收并在線發表。

　　北京大學醫學部生理與病理生理學系的管又飛(Youfei Guan)教授和楊吉春(Jichun Yang)博士是這篇論文的共同通訊作者。前者課題方向主要集中在用轉基因、基因打靶和疾病動物模型研究前列腺素及其受體以及代謝性核受體在糖尿病、高血壓、脂質代謝紊亂、肥胖及相關腎臟并發癥發病及治療中的作用。后者長期從事β細胞胰島素分泌障礙及肝臟糖脂代謝異常在2型糖尿病病理生理過程中的作用研究。

　　FAM3(family with sequence similarity 3)家族是在2002年發現的一組新的細胞因子家族，共有4個家族成員：FAM3A、FAM3B、FAM3C和FAM3D，各編碼一含224-235個氨基酸的多肽。研究顯示FAM3家族不同于目前發現的任何已知因子。

　　FAM3B主要在胰腺中表達，已被證實在胰島素抵抗和2型糖尿病發展過程中起重要作用，其可能成為2型糖尿病的新干預靶點。FAM3C被發現在胚胎發育和視網膜功能調控，上皮細胞間充質轉化和胰腺癌發生過程中起重要作用。FAM3D被發現可能介入了機體能量代謝異常、結腸癌及嗜睡等疾病的發生發展過程。這些結果表明FAM3基因家族成員可能在包括糖尿病和腫瘤在內的多種重大疾病發生發展過程中起重要作用。然而，目前盡管已知FAM3基因家族成員 FAM3A廣泛分布于機體各個組織，且主要是在血管內皮中表達，對于其生物學功能卻仍不是很清楚。

　　在這篇文章中，研究人員發現db/db小鼠和高脂飲食(HFD)誘導的糖尿病小鼠肝臟中FAM3A的表達顯著下降。而在肝臟中過表達FAM3A則可顯著減輕這些小鼠肝臟中的高血糖、胰島素抵抗和脂肪生成。與之相反，當研究人員采用siRNA介導抑制肝臟FAM3A時，證實其可導致C57BL/6小鼠肝臟中高血糖，pAkt水平下降，糖異生和脂肪生成增高。

　　體外研究揭示，FAM3A主要定位在培養肝細胞的線粒體中，在那里它促進了ATP生成和分泌。進一步的機制研究表明，FAM3A是以一種胰島素非依賴性方式通過PI3K的p110α催化亞基激活了Akt。阻斷ATP受體：P2受體或是它下游的PLC和IP3R，以及除去鈣介質均可顯著減少FAM3A 誘導的細胞溶質游離Ca2+水平增高，抑制FAM3A介導的PI3K/Akt激活。并且，研究人員證實抑制鈣調蛋白(CaM)可完全破壞FAM3A誘導的 Akt激活。

　　這些結果表明，FAM3A在調控肝臟葡萄糖和脂類代謝中發揮了重要的作用，在肝臟中FAM3A通過一種Ca2+/CaM依賴性機制激活了PI3K-Akt信號通路。上調肝臟FAM3A表達有可能是治療胰島素抵抗、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝(NAFLD)的一種潛在方法。