原發性震顫的遺傳機制再獲新進展

近日，北京大學第一醫院王朝霞/鄧健文團隊、首都醫科大學附屬北京友誼醫院畢鴻雁團隊、南昌大學第一附屬醫院洪道俊團隊等合作發現HSF1基因可變數目串聯重復擴增（Variable number of tandem repeats, VNTR）導致原發性震顫的遺傳機制。相關論文6月23日發表于《大腦》。

原發性震顫是最常見的運動障礙疾病之一，全球患者超過6000萬，發病具有顯著的家族聚集性。然而，其復雜的遺傳機制長期未明，精準診斷與治療仍面臨挑戰。

該研究通過分析165個獨立的中國原發性震顫家系隊列，借助長讀長測序技術，在HSF1基因第10內含子中識別出兩種串聯重復單元的異常擴增。結果顯示，攜帶擴增型VNTR的等位基因在患者中顯著富集，且重復長度越長，疾病表現越重。

機制研究發現，該VNTR擴增會導致HSF1表達下調，進而影響中樞GABA能神經元功能。果蠅模型中敲低HSF1同源基因，模擬出震顫和運動障礙表型；而在患者來源的誘導多能干細胞中也觀察到類似的分子通路受損，進一步支持HSF1表達降低引發GABA能系統功能障礙的推論。

HSF1是調控細胞應激反應和蛋白質穩態的關鍵轉錄因子，廣泛參與衰老和神經退行性疾病過程。此次研究首次將其基因內含子重復擴增與人類運動障礙疾病建立直接關聯，為ET的遺傳學研究和靶向干預提供了新方向。

相關論文信息：https://doi.org/10.1093/brain/awaf241