科學家解析sirtuin長壽蛋白家族調控衰老的表觀遺傳機制

Sirtuin蛋白是一類從古細菌到人類高度保守的去乙酰化酶。Sirtuin蛋白的酶活依賴輔酶因子β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD⁺，是通過熱量限制延緩衰老策略的重要靶點，在多個物種中發揮著壽命調控的相關功能，被稱為“長壽蛋白家族”。人類sirtuin家族的7個成員（SIRT1-7）均具有NAD⁺結合和相對保守的催化結構域，但在細胞中的定位和活力卻不同。目前，受限于研究手段，鮮有關于人類SIRT1-7生物學功能的系統性比較研究。同時，它們在協同調控表觀遺傳景觀和細胞穩態中的潛在作用尚不清楚。

3月13日，中國科學院動物研究所曲靜研究組與劉光慧研究組，聯合北京基因組研究所張維綺課題組，在《發育細胞》（Developmental Cell）上在線發表了題為The sirtuin-associated human senescence program converges on the activation of placenta-specific gene PAPPA的研究論文。該研究探討了7個sirtuin家族成員通過調節染色質三維結構調控人干細胞衰老的作用，揭示了其共性調控的基因組熱點區域；作為7個sirtuin蛋白的共同靶基因，胎盤特異蛋白PAPPA可因任何一個sirtuin蛋白的缺失而發生異位表達，進而觸發細胞衰老程序。這一成果為闡明人類干細胞衰老機制提供了新見解，并為評估和干預衰老提供了新的線索和思路。

該研究運用基因組靶向編輯技術，獲得了SIRT1-7分別敲除的人類胚胎干細胞，并將其定向分化為間充質干細胞。SIRT1-7中，任何一個成員在間充質干細胞中的缺失均導致細胞的加速衰老。為了剖析sirtuin不同成員調控人類間充質干細胞衰老的具體機制，科研人員通過ChIP–seq對sirtuin家族蛋白的經典底物H3K9ac、H3K18ac和H3K56ac進行了全基因組范圍的分析。研究發現，在任何一個sirtuin缺失后，這三種組蛋白乙酰化修飾的程度均增加，提示不同的sirtuin家族成員均直接或間接的參與細胞核內的表觀遺傳調控。進而，研究對sirtuin缺失的人間充質干細胞進行了多層次表觀修飾圖譜繪制，包括激活型和抑制型在內的多種組蛋白修飾、DNA甲基化、染色質開放度以及核纖層與染色質互作等。研究結合基于機器學習模型的染色質狀態分析發現，sirtuin成員缺失導致特定染色質區域出現激活型增強子狀態的擴增。這些區域被定義為“sirtuin缺失敏感的基因組區域”。

考慮到增強子活性的增加可能導致染色質局部接觸的重新建立，該工作借助染色質構象捕獲測序技術探究了sirtuin蛋白缺失對染色質高級結構的影響，并觀察到任何一個sirtuin缺失均會引起染色體內短距離相互作用增加。這種互作增加主要出現在富含SDSR的染色質拓撲結構域內部，導致增強子-啟動子染色質環強度增加、二者空間距離拉近，進而誘導一系列基因表達。胎盤特異基因PAPPA是SIRT1-7分別缺失后共性上調表達的基因，其異位表達介導sirtuin蛋白缺失所致的促衰老效應。進一步，研究表明，PAPPA的表達上調是多種類型人類細胞衰老的“共性驅動力”。此外，老年人血漿中PAPPA的蛋白水平顯著高于年輕人，提示其可作為度量人類衰老的潛在的生物標志物。

綜上，該研究刻畫了sirtuin家族成員調控人類干細胞衰老的多層次表觀遺傳景觀圖，揭示了sirtuin蛋白協同捍衛染色質高級結構穩定性、拮抗促衰老基因表達的全新分子機制。同時，該成果加深了科學家對人類衰老表觀遺傳調控的認知，為發展新型的衰老評估與干預策略提供了思路。

論文鏈接

Sirtuin長壽蛋白家族通過維持染色質結構抑制人干細胞衰老