又有兩個新一代促血小板生成素受體激動劑獲準

　　血小板是在骨髓中產生的無色細胞，其有助于在血管系統中形成血凝塊并防止出血。血小板減少癥是血液中循環的血小板數低于正常值的病癥。當患者血小板計數中度至嚴重減少時，可能發生嚴重或危及生命的出血，特別是在侵入性手術期間。具有顯著血小板減少的患者通常在手術前立即接受血小板輸注以增加血小板計數。但血小板輸注有感染風險及其它不良反應。

　　鹽野義的Lusutrombopag

　　7月31日，美國FDA在完成優先審查后，批準了鹽野義公司的Mulpleta（Lusutrombopag），這種每日口服給藥的小分子血小板生成素（TPO）受體激動劑，用于治療計劃接受手術的成人慢性肝病（CLD）患者的血小板減少癥。

　　在CLD患者中經常可觀察到血小板減少，研究表明它在肝硬化患者中發生比例高達78%。與CLD相關的血小板減少定義為血小板計數低于15萬/微升，CLD血小板減少使出血風險增加，需要反復輸注血小板，從而增加門診互訪和住院。有血小板減少癥的CLD患者每年醫療費用比無血小板減少的CLD患者高出3倍。當血小板計數低于5萬/微升時，更會加劇手術或外傷出血，并且使常規診斷程序和患者護理明顯復雜化。因此，這一領域迫切需要新的治療選擇，患同時，有慢性肝病的成年患者往往由于各種原因需要進行手術，能夠為患者提供這種新的口服治療，就不必依靠血小板輸注。

　　Mulpleta（Lusutrombopag）與巨核細胞上表達的人TPO受體的跨膜結構域相互作用，誘導巨核細胞祖細胞從造血干細胞和巨核細胞成熟的增殖和分化。

　　FDA批準Mulpleta是基于兩項III期臨床試驗（L-PLUS 1和L-PLUS 2），Mulpleta滿足主要和次要終點，具有統計學顯著性結果。

　　2015年9月，Mulpleta獲得日本厚生勞動省的批準，用于改善接受選擇性侵入性手術的患者與CLD相關的血小板減少癥。歐洲藥品管理局也已經驗證了鹽野義的lusutrombopag標準營銷授權申請審查，預計將于2019年上半年獲得批準。

　　在美國，預計Mulpleta將于2018年9月初上市。

　　AkaRx公司的Avatrombopag

　　5月21日，Dova旗下AkaRx公司的Doptelet（Avatrombopag）獲得FDA批準，用于治療計劃接受口腔科或其它手術的慢性肝病成人低血小板減少癥。它是FDA批準的第一種用于此用途的藥物。

　　Doptelet的安全性和有效性在兩項試驗（ADAPT-1和ADAPT-2）中進行了研究，涉及435名患有慢性肝病和嚴重血小板減少癥的患者，這些患者計劃接受通常需要血小板輸注的手術。試驗研究了與安慰劑（未治療）相比，在5天內口服給藥的兩種劑量水平Doptelet。試驗結果顯示，對于服用兩種劑量水平的Doptelet，較高比例患者血小板計數增加，并且在手術當天和手術后7天內不需要血小板輸注或任何挽救治療。

　　受到市場關注

　　Mulpleta與Doptelet兩者均有市場迫切需求，受到關注。

　　鹽野義的Mulpleta與AkaRx公司的Doptelet在安全性、功效和給藥方便性方面非常相似。鹽野義贏得了FDA對Mulpleta的認可，然而AkaRx的Doptelet在美國批準比Mulpleta早2個月，可以預見，兩者的競爭將是激烈。

　　有分析師表示，競爭將獲得程度取決于市場準入和定價策略。鹽野義的Mulpleta（lusutrombopag）已在日本獲得批準，并有兩項臨床研究證明其病例。在這兩項試驗中，分別有78％和65％的患者在手術前不需要血小板輸注，優于安慰劑組的13％和29％。

　　與Doptelet相比，Mulpleta雖然臨床應答率較低，但Leerink的分析師Geoffrey Porges指出，鹽野義的終點比較嚴格。因此，他認為這兩種藥物“似乎沒有出現功效差異”。

　　就給藥方便性方面而言，兩種藥物有各自的優勢。與一些臨床試驗中使用的復雜劑量方案不同，Mulpleta的說明書指出它使用固定劑量7天，比Doptelet所需的標準5天更長。

　　然而，正如Evercore ISI分析師Jon Miller和Umer Raffat指出的那樣，Mulpleta可以在預定進行手術前8到14天開始，而Doptelet的窗口在10到13天，比較狹窄。Mulpleta更闊的時間窗口可能會使手術計劃更容易安排。此外，患者可以在接近已經預定手術日期用藥，如果血細胞減少問題在這個過程中出現，則給藥更容易。

　　由于兩種藥物的特征非常相似，Leerink和Evercore團隊都認為定價策略將是這兩種藥品拉開差距的關鍵因素。

　　鹽野義尚未公布其價格或發布時間表。Dova的AkaRx已經宣布，Doptelet的40毫克片劑批發價格為9千美元，60毫克劑量為1.35萬美元，均高于Leerink先前預測的6千美元。有分析師表達了對其高價的擔憂。很難預測付款人（醫保機構）對這種定價政策的反應如何，在許多情況下，其費用甚至高于手術。為了確保銷售成功，Dova和鹽野義都制定了報銷支持計劃，并著手建立具有肝病銷售經驗的團隊。

　　國內對此類藥物也有緊迫需求。據知，今年3月19日，復星醫藥與AkaRx達成Avatrombopag合作協議，取得該藥在中國大陸和香港的開發及銷售獨家許可。根據協議，復星醫藥除獨家協助AkaRx在中國大陸和香港開發Avatrombopag用于治療慢性肝病患者的血小板減少癥外，還將支持將它開發用于其他適應癥。Avatrombopag已獲準用于慢性肝病相關血小板減少癥，此外它還在開展用于化療引起的血小板減少癥、慢性特發性血小板減少性紫癜。Mulpleta除獲準用于慢性肝病血小板減少癥，還在開展用于免疫性血小板減少癥臨床。

　　據調查，Avatrombopag的基礎ZL將在2023年到期。鹽野義公司主張的LusutrombopagZL情況比較復雜，其收多重ZL保護，到期尚需時日。