發現干細胞清理蛋白質垃圾的特殊機制

　　蛋白質穩態（proteostasis）是指細胞內蛋白質的合成、折疊、修復、降解和運輸等過程的平衡狀態，保證細胞內蛋白質的數量、構象和功能處于穩定的狀態。蛋白質穩態對于維持細胞的正常功能、細胞增殖和生存具有重要作用。蛋白質穩態的維持依賴于多種分子機制，當這些分子機制失衡時，可能導致細胞的功能紊亂、代謝紊亂、增殖異常和凋亡等生理和病理過程的發生。

　　在這些分子機制中，細胞能否及時通過泛素-蛋白酶體途徑和自噬途徑等機制，將損壞、無用或錯誤折疊的蛋白質降解，將影響細胞走向衰老的進程，甚至在宏觀上，能夠影響生命體的健康與壽命。

　　干細胞作為一類能夠持續自我更新和分化為其他不同種類細胞的特殊細胞，能否維持蛋白質穩態，對于生命體尤為重要。3月21日，發表于Cell Stem Cell的一項研究“Hematopoietic stem cells preferentially traffic misfolded proteins to aggresomes and depend on aggrephagy to maintain protein homeostasis”指出，造血干細胞（Hematopoietic stem cells，HSC）清除錯誤折疊蛋白的途徑與大多數細胞不同，且該途徑會隨著年齡增長而失調，加強這一途徑則可以幫助預防衰老相關的疾病。

　　研究的資深作者、加州大學圣地亞哥分校醫學院副教授Robert Signer博士表示：“干細胞的壽命比普通細胞更長，這使得它們將采用不同的機制來維持蛋白質穩態。”比如，先前的研究表明，包括HSC在內的干細胞合成蛋白質的速度比其他細胞類型慢得多，這使得它們能夠在這個過程中減少犯錯的可能。

　　然而，蛋白質受損或出現折疊錯誤是不可避免的，如果這些蛋白質持續積累，將會對細胞產生毒性。在大多數細胞中，這些蛋白質會通過泛素-蛋白酶體途徑降解，在被泛素標記后被運輸到蛋白酶體中，分解成為細胞能夠重新利用或代謝掉的短肽或氨基酸。但是在這項最新的研究中，研究人員發現，HSC中蛋白酶體的活性特別低，而一般細胞用于應對壓力的自噬途徑的活性則較高。

　　那么，干細胞是通過何種方式清理內部的“垃圾”蛋白質的呢？

　　通過一系列后續實驗，該團隊發現HSC使用了一套名為聚集自噬（aggrephagy）的特殊系統。在這套系統下，受損和錯誤折疊的蛋白質首先被集中運輸到一個名為聚集體（aggresome）的特殊區域，隨后，它們被溶酶體降解。

　　Signer博士表示：“這套系統的特殊之處在于，一般而言它被認為只在面對極端壓力的情形下才會被采用，然而在干細胞中，它則是正常生理狀態下默認采用的通路。這說明干細胞‘及其重視’壓力的應對，這使得它能夠保持健康和長壽。”

　　作者認為，干細胞之所以要采用這個不同于一般細胞的系統，是因為普通細胞更需要持續地循環利用氨基酸來構建新蛋白質，但干細胞則沒有這樣的需求。干細胞更可能是將受損的蛋白質長時間地儲存在自己的“資源倉庫”中，以備不時之需，比如受損時或需要再生時。

　　研究人員隨后發現，雖然幾乎所有的年輕干細胞都存在聚集體，但當干細胞衰老至某一進程時，聚集體近乎完全消失了。作者認為，干細胞在衰老過程中無法有效破壞錯誤折疊的蛋白質可能是導致其功能下降和由此產生的與年齡相關的疾病的關鍵因素。

　　“如果我們能夠提高干細胞維持聚集自噬通路的能力，我們將能夠在衰老過程中使干細胞保持在一個更健康的狀態，并減輕血液和免疫紊亂的可能性。”Signer博士說。

　　作者懷疑，其他類型的干細胞，以及神經元等長壽命細胞，也有類似的嚴格調節蛋白質穩態的需求，這暗示開發促進這一途徑的療法可能多多種器官和疾病都是有益的。