發現！皮膚上皮組織衰老的新調控機制與潛在治療標靶

　　8月16日，中國科學院上海營養與健康研究所研究員張亮團隊與上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院教授李青峰團隊合作，在Nature Aging上，在線發表了最新研究成果A stress-induced miR-31–CLOCK–ERK pathway is a key driver and therapeutic target for skin aging。該研究通過小鼠模型研究與臨床樣本分析，發現一條由基因組或物理損傷激活的miR-31–CLOCK–ERK信號通路是驅動皮膚上皮組織衰老的關鍵分子機制，并揭示了頗具臨床應用潛力的靶向干預途徑。

　　由表皮、毛囊、皮脂腺等附屬結構組成的皮膚上皮組織，是人體最外層的屏障和構成人體外觀的主要成分。皮膚上皮組織衰老是人體衰老的顯著的外在特征，表現為毛發稀疏/白化、表皮變薄、愈傷功能衰退等。除了生理年齡外，皮膚上皮組織的衰老還受到多種因素影響。“風吹日曬”“熬夜”等均會加速皮膚衰老。此外，腫瘤放療中的電離輻射和早老癥也可誘發某些類似于皮膚衰老的癥狀。拮抗皮膚衰老的新技術具有可觀的潛在應用價值，而驅動皮膚上皮組織衰老的具體分子機制尚不完全清楚，且缺乏高效的臨床干預手段。

　　已知基因組損傷是驅動皮膚衰老的重要因素。人體中，紫外輻射、電離輻射（IR）、早老癥等損害基因組的內外環境因素均可顯著加速皮膚衰老（Rittie et al., Cold Spring Harbor perspectives in medicine 2015；Garinis et al., Nature Cell Biology 2008；Bertell et al., Journal of Surgical Oncology 1977）。前期研究表明，衰老過程中的DNA損傷誘導皮膚毛囊干細胞（HFSC）向表皮轉分化并耗竭，這構成了驅動皮膚毛囊衰老的核心機制（Matsumura et al., Science 2016）。本研究中，為了深入解析基因組損傷促進皮膚衰老的分子機制，分析了局部電離輻射刺激（LIR）對小鼠皮膚衰老的長期影響。其顯著加速了局部皮膚衰老，引發禿發、白發、愈傷缺陷、干細胞耗竭等典型皮膚衰老表型。研究比較自然衰老與LIR早衰的小鼠皮膚樣本，提出miR-31是一個在兩者的毛囊干細胞（HFSC）中均顯著上調的microRNA。紫外輻射、電離輻射或物理損傷，均可迅速激活皮膚上皮干細胞中的miR-31表達。科研人員構建miR-31的轉基因和條件性敲除小鼠模型，認為miR-31是驅動HFSC衰老耗竭的關鍵因子，在皮膚上皮組織中的過表達導致類似于衰老的禿發、愈傷障礙、HFSC耗竭現象，而其在HFSC中的條件性敲除顯著抑制皮膚的自然衰老和電離輻射導致的皮膚早衰，且無有害副作用，這提示靶向抑制miR-31或是防治皮膚衰老的安全有效的新途徑。轉錄組分析和譜系追蹤分析顯示，miR-31通過下調其靶基因Clock的表達來激活經典的MAPK/ERK信號通路，進而驅動HFSC向表皮轉分化并耗竭。在此基礎上，研究發現以臨床抗癌藥物曲美替尼（Trametinib）為代表的MAPK/ERK通路抑制劑能夠顯著拮抗電離輻射導致的小鼠皮膚早衰，無明顯副作用，且能夠在口服或皮膚涂抹給藥條件下均生效。這為防治皮膚衰老指出了頗具臨床潛力的“老藥新用”途徑。臨床樣本分析發現，miR-31表達上調與人類毛囊的衰老相關，也與人類表皮的自然衰老和腫瘤放療導致的放射性皮膚早衰密切相關。這條miR-31–CLOCK–MAPK/ERK調控通路在人類表皮細胞中同樣成立，且同樣能夠被紫外光輻射迅速激活。研究推測，該通路或同時參與人類表皮和毛囊衰老過程。此外，該通路中節律基因Clock的存在，暗示了晝夜節律紊亂促進皮膚衰老的潛在新機制。

　　物理創傷同樣可以刺激HFSC向表皮轉分化并參與修復表皮（Chernyavsky et al., Journal of Biological Chemistry 2005）。MAPK/ERK是促進皮膚愈傷的經典信號通路，而miR-31同樣能夠被物理創傷激活并促進短期愈傷。因此，這條能夠被物理損傷和基因組損傷同時激活的miR-31–Clock–ERK通路，在某種程度上統一了愈傷和衰老這兩個看似矛盾的過程。它是一把“雙刃劍”：通過動員皮膚上皮干細胞來加強短期的損傷修復能力，卻損害了這些干細胞的長期維持，加速了皮膚的衰老。強化皮膚的短期修復能力可能有利于野生動物抵御不良環境侵襲。而對多數現代人而言，阻斷這條通路所帶來的皮膚衰老延緩效果可能更有價值。

　　該研究指出了兩個頗具臨床潛力的皮膚衰老和早衰防治靶點：miR-31和MAPK/ERK。鑒于miR-31在小鼠皮膚上皮干細胞中的條件性敲除并無可見副作用，研究預期以小核酸護膚品的形式通過皮膚表面遞送拮抗miR-31反義抑制劑可能是延緩自然皮膚/毛發衰老或抵御皮膚光老化的可行途徑。作為口服抗癌藥物的多種MAPK/ERK通路抑制劑（如曲美替尼等）已得到臨床應用。研究將口服曲美替尼改造成涂抹藥劑，發現其可高效滲入皮膚，僅需短期涂抹即可有效拮抗小鼠皮膚的輻照早衰，且無可見副作用。這提示曲美替尼涂劑可能被用于拮抗電離輻射所導致的放射性皮炎后遺癥。這種慢性疾病影響多數腫瘤放療患者和其他電離輻射暴露者，導致長期性皮膚屏障功能和愈傷功能障礙，且目前并無特效防治手段。鑒于MAPK/ERK在皮膚功能中的廣泛重要性，研究預期MAPK/ERK抑制劑只有在經過審慎評估的低劑量下才可能被應用于拮抗自然皮膚衰老的日常護膚/護發用品。

　　相關研究成果已申報國內發明ZL。研究工作得到科技部、中科院、國家自然科學基金委員會、上海市等的資助。

　　a、miR-31在人類衰老毛囊中表達上調；b、譜系追蹤顯示miR-31上調促進小鼠毛囊干細胞向表皮轉分化；c、miR-31在小鼠毛囊干細胞中的條件性敲除（cKO）延緩皮膚自然衰老；d、皮膚表面涂抹MEK抑制劑曲美替尼（+T）顯著抑制皮膚輻照早衰