研究揭示“年老忘事”分子機制

　　中國科學院生物物理研究所研究員陳暢團隊與中國藥科大學教授黃張建研究組合作，揭示了學習記憶的一種新分子機制，并成功開發出區別于傳統的干預方式，為改善記憶損傷帶來了新的治療策略。相關研究成果近日在線發表于《氧化還原生物學》。

　　“年老忘事”是老齡化社會普遍面臨的嚴峻挑戰，嚴重影響生活質量，需要深入揭示學習記憶機制并開發有效干預策略。陳暢研究組前期對老年人和衰老小鼠的海馬組織進行研究發現，鈣離子/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱα（CaMKⅡα）的亞硝基化修飾下降可能與衰老相關的學習記憶損傷有關。

　　為探明機制，研究人員實驗發現，當野生型小鼠接受學習記憶任務后，其海馬組織中CaMKⅡα的亞硝基化水平顯著升高。研究人員隨后構建了無法進行這種修飾的突變小鼠模型，發現這些突變小鼠均表現出明顯的記憶能力損傷。深入研究后，他們發現，CaMKⅡα一旦失去亞硝基化修飾，會導致神經靜息狀態下突觸前神經囊泡釋放水平異常升高。這種持續性、浪費性“放電”耗竭了突觸囊泡資源，導致學習記憶功能下降。

　　基于陳暢提出的“精準氧化還原”理念及抗氧化藥物研發原則，研究團隊開展了精準靶向CaMKⅡα的亞硝基化干預手段研究，并提出了一種普適的“膠水”策略，通過小分子將靶蛋白與一氧化氮合酶拉近，使其產生的一氧化氮選擇性作用于靶蛋白，進而實現精準的亞硝基化修飾。研究人員利用該策略創新設計并合成了亞硝基化靶向嵌合體SNOTAC。通過滴鼻給藥方式，SNOTAC能有效挽回學習記憶缺陷小鼠的記憶能力。