發現經典降壓藥非洛地平或成對抗“超級細菌”新“武器”

　　近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院骨關節外科主任醫師岳冰課題組在國際著名學術期刊《生物活性材料》（Bioactive Materials ，IF= 14.593) 在線發表了關于利用臨床上經典降壓藥非洛地平有效解決骨關節術后植入物耐藥菌生物膜感染的相關研究。該研究成果首次證明了非洛地平能夠聯合氨基糖苷類抗生素預防和清除植入物表面頑固的細菌生物膜，并殺滅可能存在的休眠細菌（持留菌）。這一研究發現可為關節假體周圍感染的預防與治療提供新思路。

　　近年來，隨著人口老齡化的加劇和醫療植入物的廣泛使用，關節假體周圍感染已成為骨科術后“災難性的”并發癥之一，而與之相關的假體表面生物膜形成則是最棘手的難題。倘若再合并毒性較強的常見耐藥菌感染，如MRSA（耐甲氧西林的金葡菌）， 患者的殘疾率和死亡率將會大幅增加。MRSA作為一種對臨床絕大部分抗生素具有廣譜耐藥的“超級細菌”，它可以產生多種耐藥蛋白，如氨基糖苷類抗生素修飾酶，從而逃避大多數抗生素的“打擊”。而耐藥菌一旦在假體表面形成生物膜，將會導致頑固性的反復感染。患者往往需要遭受多次手術清創、灌洗、引流和長期大劑量的抗生素治療。因此，如何有效預防和清除關節假體表面耐藥菌生物膜感染成為了提升手術效果、改善患者預后的關鍵因素。

　　在本研究中，岳冰課題組致力于探究關節假體表面耐藥菌生物膜的預防和清除。經過多次實驗，課題組發現了目前在臨床上廣泛使用的降血壓藥物非洛地平具有預防和清除耐藥菌生物膜的能力。生物膜抑制試驗提示，僅需要1/8 最小抑菌濃度的非洛地平聯合1/8 最小抑菌濃度的慶大霉素，就可以產生較好的協同抗生物膜效果。在進一步的生物膜清除試驗中，研究團隊發現僅需要16倍最小抑菌濃度的非洛地平就可以清除假體表面已形成的生物膜；而如果僅使用傳統抗生素，即使是100倍最小抑菌濃度的慶大霉素也無法根除植入物表面的生物膜。

　　課題組進一步通過分子機制研究，發現非洛地平能夠抑制氨基糖苷類抗生素修飾基因（aacA-aphD）的表達，從而增強慶大霉素等抗生素的抗菌效力，并通過過度激活ClpP蛋白酶的水解活性來破壞細菌的正常結構。課題組還通過構建動物關節假體感染模型進一步證明：相比單一用藥組（慶大霉素，萬古霉素，非洛地平中的任意一種），聯合用藥組（非洛地平+慶大霉素）可以降低植入物表面細菌數量100倍左右，降低植入物周圍軟組織細菌數量1000倍左右，對減輕MRSA引起的生物膜感染和炎癥反應更為有效。

　　非洛地平聯合慶大霉素用藥方案的提出，將在關節假體耐藥菌生物膜感染的預防和清除方面具有廣闊的臨床應用前景，讓傳統抗生素能在術后感染的防治中能繼續發揮重要效果，有效減少因感染造成的外科清創次數，降低“特殊使用級”抗生素的依賴程度，切實為患者減輕痛苦和經濟負擔。