口服GLP1減肥藥之爭

　　GLP-1減肥藥，是近年各大藥企的發力點，其供不應求的廣泛市場和上不封頂的潛在銷售，點燃了藥企的熱情。

　　在目前已有Zepbound（禮來）和Wegovy（諾和諾德）的針劑減肥藥市場中，不少藥企正在嘗試開發口服減肥藥，試圖以口服藥版本的優勢實現彎道超車。

　　國外羅氏、輝瑞、維京療法（Viking Therapeutics），以及國內的恒瑞、銳格醫藥等公司都在開發口服GLP-1減肥藥，但是這并不容易，因為諾和諾德和禮來的口服版本已經推進到了后期。

　　諾和諾德和禮來的后期口服減肥藥

　　諾和諾德的GLP-1藥物共有三種在售，分別是Ozempic（注射用降糖藥），Wegovy（注射用減重藥）和Rybelsus（口服降糖藥）。口服GLP-1減肥藥物還未上市銷售，但是已經推進了后期研究。

　　2023年5月，諾和諾德公布了其口服semaglutide（口服版司美格魯肽）的3a期試驗OASIS 1進展，接受Semaglutide 50mg治療的患者在68周后體重減輕了17.4％，而使用安慰劑則減輕了1.8％；此外，在Semaglutide 50 mg的患者中，有89.2％在68周后體重減輕了5％或更多，而使用安慰劑的這一比例為24.5％。

　　諾和諾德稱臨床試驗顯示出該口服藥具有統計學意義的顯著減肥效果，與注射劑相比，減肥療效相當。

　　禮來的口服藥版本Orforglipron也已經推進了后期研究——2023年8月，禮來啟動一項國際多中心（含中國）3期臨床研究（ATTAIN-1研究），在肥胖或超重伴體重相關合并癥的受試者中評價orforglipron與安慰劑相比的有效性和安全性

　　2023年6月23日，禮來公布了orforglipron用于肥胖或超重患者的慢性體重管理的2期臨床試驗數據，結果顯示，orforglipron達到了療效評估的主要和次要終點，并在至少有一種體重相關合并癥（不包括2型糖尿病）的肥胖或超重成人中顯示出臨床顯著的體重減輕。

　　盡管諾和諾德和禮來的口服減肥藥已經推進了后期，但畢竟還沒有真正獲得批準，因此乾坤未定，你我皆是黑馬，秉持這種信念，不少藥企正在對口服減肥藥發起進攻。

　　羅氏口服減肥藥明年進中期

　　2023年12月，羅氏以近30億美元收購Carmot Therapeutics的大動作，向市場宣布將重新踏足減肥藥領域。延伸閱讀：27億美元，羅氏進軍減肥藥市場

　　在這筆交易中，羅氏獲得了三款GLP-1管線——CT-388（GLP-1/GIP雙重受體激動劑,每周一次皮下注射）、CT-996（GLP-1激動劑,每天一次口服）、CT868（GLP-1/GIP雙重受體激動劑,每天一次皮下注射）；CT-388和CT-996可用于減肥藥，CT868則是專門被開發用于治療2型糖尿病。

　　在本月的早些時候，羅氏公布了CT-996的1期研究數據，數據顯示：CT-996組的體重顯著降低了7.3%，而安慰劑組體重減輕僅為1.2%（P<0.001）。藥代動力學數據支持CT-996每日口服一次的給藥方案。

　　根據羅氏最近在電話分析中披露的時間表，CT-996將于明年推進中期研究。

　　相較CT-996，每周一次皮下注射的CT-388的進度要更快一些，CT-388將于本季度進行2期研究。CT-388的1期臨床數據顯示：經過24周的治療，受試者的平均體重減輕了18.8%（p<0.001）。

　　但是有分析師指出，隨著大規模的后期試驗的展開，意味著其進入市場后，可能是同類產品的“第四或第五種”。

　　羅氏解釋，Carmot藥物具有獨一無二的特性，使其具有差異化。以及羅氏還收購了其他的一系列資產，其中一些能夠與內部管線中的藥物相結合，以幫助在減肥期間保持肌肉質量。

　　——這也許會是羅氏的優勢。

　　輝瑞屢敗屢戰

　　實際上，輝瑞是最先跟進口服GLP-1減肥藥的藥企之一，但是輝瑞也是跟頭摔得最恨的那個。

　　輝瑞開發了兩款口服GLP-1減肥藥Lotiglipron（每日口服一次）和danuglipron（每日口服兩次)），但是這兩款藥物在2023年先后因為安全和耐受性問題遭到了終止。

　　掉隊的“宇宙大藥廠”，減肥藥再終止

　　但是在2024年7月11日，輝瑞重新撿起danuglipron的開發，并將其原本一天兩次的劑型更改為一天一次的優選緩釋制劑。

　　danuglipron在先前的臨床中顯示出不錯的減重效果，在2期試驗數據中，600多名肥胖成人接受了不同劑量的danuglipron治療。數據顯示，在32周后，患者減重6.9%到11.7%不等，在26周后，減重4.8%到9.4%不等。

　　但其不良反應發生率很高，臨床試驗中相當一部分患者因無法忍受而停用danuglipron，不同劑量組均有50%以上的停藥率。

　　盡管輝瑞在發布這一消息后，股價上漲。但仍有分析師對此持質疑態度，認為這只是輝瑞試圖增加收入點的無奈之舉。

　　黑馬維京

　　2024年7月25日，Viking Therapeutics（維京療法）在2024第二季度業績報告中透露：其GLP-1/GIP雙受體激動劑VK2735將跳過2b期臨床試驗，直接進入3期。消息發布當天，該公司的股價漲幅一度超過30%。

　　VK2735有兩個版本，一個是皮下注射版本，一個是口服版本，跳過2b期的是皮下注射版本。

　　每周一次皮下注射的VK2735的2期臨床數據顯示：在第13周結束時，VK2735組的患者平均體重相比基線水平降低了14.7%；與安慰劑相比，平均體重下降13.1%。此外，VK2735的所有隊列的體重在13周內是漸近下降的，并沒有顯示出穩定的證據，意味著在13周后延長治療中，可以進一步減輕體重。

　　——該結果被認為具有能夠威脅到Zepbound和Wegovy的潛力。由于VK2735的皮下注射版本的積極結果，VK2735的口服藥也被寄予厚望。

　　同時口服版本的VK2735在1期臨床中，也顯示出：在28天的窗口期內，口服VK2735的患者表現出劑量依賴性的體重下降，相較基線下降5.3；與安慰劑相比，平均體重下降3.3%；同樣顯示體重漸近下降，沒有觀察到減重平臺期。安全性和耐受性方面，28天的每天一次口服VK2735被證明是安全且耐受性良好的。

　　Viking Therapeutics預計將于2024年第四季度，推進口服VK2735的2期臨床。

　　恒瑞的口服GLP-1出海

　　恒瑞有三款減重相關的GLP-1藥物，分別是HRS-7535、HRS9531，均已進入臨床。

　　HRS-7535是恒瑞自研的口服小分子GLP-1藥物HRS-7535，適應癥有兩個，分別為2型糖尿病和肥胖，均處于臨床II期研究。輝瑞在2023 ADA年會上，披露了在MAD中，使用HRS-7535的受試者第29天時的體重自基線平均下降4.38 kg，半衰期（t1/2）為5.28~9.08h。根據ClinicalTrials.gov，減重適應癥的II期主要結果將于今年11月讀出，預計2025年2月研究完成。

　　HRS9531是一款口服GLP-1/GIP雙重受體激動劑。輝瑞在2023 ADA年會上披露了數據：在SAD中，體重下降呈劑量依賴性，8.1mg組第8天時平均最大減重幅度為3.8kg（4.9%）。在MAD中，0.9~5.4mg組第29天時（治療4周后）的平均減重幅度范圍為4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg組第36天時的減重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。

　　值得注意的是，恒瑞已經將HRS-7535、HRS-7535、以及一款腸促胰島素產品（HRS-4729）授權給美國公司Hercules，首付款和近期里程碑總計1.1億美元。

　　華東醫藥從引進轉向自研

　　華東醫藥有兩款口服的小分子GLP-1，一款是與vTv Therapeutics LLC合作的TTP273，一款是全資子公司杭州中美華東制藥有限公司的HDM1002。

　　2023年12月，vTv Therapeutics宣布接到華東醫藥通知，后者表達了終止與vTv Therapeutics關于口服GLP-1受體激動劑小分子創新藥TTP273的授權合作的意向。

　　延伸閱讀：華東醫藥終止開發一款GLP-1R激動劑

　　華東醫藥轉而大力開發自研的HDM1002，HDM1002已經推進至2期臨床。2024年6月，HDM1002用于超重或肥胖人群的體重管理的中國2期臨床試驗完成全部受試者入組。

　　此外，華東醫藥在GLP-1領域進行了廣泛布局，包括司美格魯肽、利拉魯肽等類似藥物，以及小分子GLP-1受體激動劑、GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑、GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶點激動劑等創新藥。

　　銳格醫藥

　　2024年3月8日，銳格醫藥宣布啟動口服小分子GLP-1受體激動劑RGT-075治療肥胖的二期臨床試驗，并完成首例患者入組，頂線數據預計2024年下半年讀出。

　　有趣的是，輝瑞曾因銳格醫藥的RGT-075結構相似，指控抄襲danuglipron。不過后來達成了和解。

　　小結

　　國內還有不少公司在研發口服GLP-1減肥藥，包括先為達、信立泰、海思科、聞泰醫藥、德瑞智藥、質肽生物、甘李藥業、通化東寶等等。

　　相較于皮下注射，口服制劑具有更大的便利性，同時能夠提高患者依從性，降低成本，這也是各大藥企追求口服片制的主要原因。