吃不飽？肥胖基因與荷爾蒙在搗鬼

　　近日，研究人員找到了肥胖基因FTO導致體重增加的原因：該基因具有不同的基因型(例如AA和TT)，攜帶FTO其中一種基因型的人在進食后常常沒有飽腹感，因此就容易攝入過量的卡路里。這一發現充分揭示了肥胖基因與荷爾蒙分泌之間的聯系。

　　每六個人中就有一人攜帶這種基因型的基因，它會導致更高水平的胃饑餓素(用于調節食欲和身體對食物的反應)。先前對FTO基因的研究大多依賴小鼠，但最新的工作中所涉及的血液樣本和掃描的大腦均來自于人類。英國埃克塞特半島醫學院的遺傳學家Andrew Hattersley說這是一個令人振奮的進展：“我們已經在動物的FTO作用機制研究上做了大量的工作，但是將這些研究成果運用到人類身上必須要非常小心，很高興終于能看到這樣的研究在人類身上得以開展。”

　　2007年，一個研究團隊發現人體FTO基因還有另一個基因型(稱為AA)，AA基因型的人通常比TT型的人重3千克，Hattersley當時是團隊中的一員。對小鼠的研究表明，大腦區域中含有高水平的 FTO蛋白，以控制能量平衡。此外研究人員還發現，AA基因型的動物比TT型的動物吃得多，并且喜歡脂肪含量高的食物。但是FTO產生這樣作用的機制尚未明確。

　　英國倫敦大學內分泌和肥胖研領域的究員Rachel Batterham認為，調節身體對進食反應的胃腸激素可能是FTO作用與食物攝入之間關聯的缺失環節。這種激素就是由腸道細胞產生用以刺激饑餓的胃饑餓素。Batterham和她的同事們測量了AA或TT基因型肥胖癥男性患者血液中的胃饑餓素水平。與預期一樣，TT基因型個體，胃饑餓素水平在歷饑餓后上漲，進食后下降。但在那些AA基因型的個體，無論餐前還是餐后，胃饑餓素能保持較高的水平。此外，AA型個體在饑餓狀態時，胃饑餓素水平上升速率較快。 MRI掃描顯示，看到食物的圖像時，無論處于饑餓還是飽餐狀態，AA基因型個體的大腦相關區域能持續興奮。這表明，高水平胃饑餓素會影響大腦對食物的反應 ——這與目前對胃饑餓素作用的認識相當吻合。

　　高水平的胃饑餓素的產生與FTO基因本身無關嗎?研究人員并不這么認為，部分原因是他們發現在分離出來的人體細胞中，增加FTO蛋白水平會導致細胞分泌更多的胃饑餓素。之所以出現這種情況，是因為FTO蛋白可以改變控制胃饑餓素的基因，導致該基因的一些甲基化基團被刪除，這是一種表觀遺傳修飾，可以調節胃饑餓素基因產生多少胃饑餓素。研究人員在The Journal of Clinical Investigation在線發表的報告中表示，AA型基因的變異去除了該基因的多個甲基，導致饑餓激素水平的上升。

　　要驗證這一說法真實與否，還需要對FTO進一步研究，Hattersley說。“我們還不知道FTO是否正在改變與食欲變化相關的很多東西，胃饑餓素就是其中一項。” “我懷疑人的食欲和肥胖不僅僅是只受一種激素控制的，真實過程要復雜得多。”耶魯大學的神經生物學家Tamas Horvath認為這是一項非常有意義的工作，但他說繼續探尋FTO基因與肥胖的其他聯系，看看還有什么會在這里發生，是很有必要的。

　　FOT基因簡介

同一種顏色的線條表示一對等位基因

　　FTO(Fat Mass and Obesity Associated)基因也稱肥胖基因。是2007年由英國牛津大學研究人員首先鑒別出來的，研究成果發表在當年的Science雜志上。它是它定位在人體第16號染色體上的一個等位基因，有分別來自父母的各一個副本。研究發現，如果FTO基因只有一個副本變異，與無變異副本的人相比，肥胖的幾率也要高出30%。攜帶兩個變異拷貝的人，平均體重比擁有正常拷貝的個體重三千克。因此科研人員認為，FTO是一種與肥胖有關的最普遍的基因。

　　該基因廣泛表達于人體組織的各發育階段，且在下丘腦、骨骼肌及脂肪等組織中高表達。FTO 基因長度為410.50 kb，含有9個外顯子，編碼一種酮戊二酸(2-oxoglutarate, 2OG) 依賴的核酸去甲基化酶，可在維生素C 及Fe(II) 誘導下催化2OG 產生琥珀酸鹽和二氧化碳，其作用與人類基因組中具有脫甲基作用的ABH2 和ABH3 基因的產物相似，可在有氧條件、Fe(II) 及維生素C 誘導下，在細胞核中催化單鏈DNA 中的3-甲基胸腺嘧啶(3-meT) 發生脫甲基反應，且對單鏈RNA(ssRNA) 中的3-甲基尿嘧啶(3-meU) 脫甲基作用更為明顯。研究發現FTO 可通過氫鍵與3-meT 以及3-meU 的兩個羥基氧作用發揮其識別作用。Fawcett 和Barroso認為FTO 所具有的這種去甲基化作用可能調節了某些代謝相關基因，而這些作用的失調也許與肥胖有關。