合成生物學如何助力免疫治療攻克癌癥？

　　免疫療法是利用患者自身的免疫系統來攻擊其癌癥，已成為研究和臨床發展的熱點領域。雖然研究人員有幾種方法來進行免疫治療，但本文將介紹合成生物學如何改進和增加針對癌癥的免疫治療武庫。

　　CAR-T (CAR代表嵌合抗原受體，T代表T細胞)細胞治療是癌癥免疫治療興趣的主要驅動因素之一。這是一種基于細胞的治療方法，從病人身上提取T細胞，然后對其進行改造，使其具有特定的受體，幫助其識別和攻擊癌癥。嵌合抗原受體通過融合一個識別癌癥的靶結合域和一個激活域來工作，激活域使T細胞進入攻擊癌癥的模式。然后在實驗室中培育出大量這種經過修飾的細胞，并將它們送回病人體內。第一個CAR-T療法在2017年被FDA批準，還有更多的藥物正在臨床試驗中。

　　合成生物學有潛力為改善CAR-T細胞療法等免疫療法提供工具，從而幫助更多的患者。目前CAR-T仍存在許多潛在的挑戰，包括攻擊非癌細胞所產生的毒性、可導致"克隆逃逸"的癌細胞多樣性、將正確劑量的CAR-T注入病人體內、T細胞免疫抑制(關閉)和T細胞凋亡(細胞死亡)。受體工程新型受體可以用來檢測不同類型的分子，并開啟細胞的某些輸出功能。受體越容易被設計，就有越多的分子可以作為治療細胞的輸入。一篇論文表明，它們可以合成出使用不同識別域的notch受體，以及使用不同轉錄因子和激活域的notch受體。這意味著研究人員可以決定受體對什么有反應，以及在與目標物結合后它會打開什么。典型的CAR-Ts只改變受體的輸入，但是這種受體可以交換輸入或輸出，或者兩者兼而有之。擁有幾個獨立的受體將使治療細胞對人體內的信號做出更復雜的反應。

　　信號處理的遺傳回路

　　基因回路通常由合成生物學家建立，使細胞能夠接受一些輸入，并計算該做什么。除了單個輸入激活細胞外，還可以設計細胞對多個信號做出反應，并根據其鄰近細胞和環境做出決策。

　　一個已發表的哺乳動物遺傳回路的例子是"通過DNA切除的布爾邏輯和算術"(BLADE)，它能夠在胚胎腎和Jurkat T細胞中構建113種不同的回路。BLADE系統利用重組酶來創建邏輯門，也可以與CRISPR-Cas9結合來調控宿主細胞基因。像BLADE演示的這種大型通路可以與合成受體結合，這樣細胞就可以根據它們看到的信號組合做出決定。

　　安全殺死開關

　　由于毒性可能是一個問題，所以在出現問題時最好關閉開關。CAR-T可能產生的一種毒性稱為"細胞因子釋放綜合征"(Cytokine Release Syndrome)，特別嚴重的病例稱為"細胞因子風暴"(Cytokine Storm)。當免疫系統有強烈的反應時，許多炎癥細胞因子被釋放，引發輕微到嚴重的癥狀，包括發燒、頭痛、皮疹、心跳加快、低血壓和呼吸困難時，就會發生這種情況。

圖片來源：NCI

　　合成生物學家已經在不同的生物體中研究了許多"開關"。通過在T細胞中植入藥物誘導的殺傷開關，可以將殺傷開關應用于CAR-T細胞，這將為醫療團隊提供一種方法，一旦出現不良副作用，就可以殺死經過修飾的細胞。研究人員和公司也在尋找多種方法，在不需要T細胞時關閉或殺死它們。這些開關的變化可以幫助確保CAR-T細胞治療有額外的安全措施到位。

　　癌癥有很多種類型，也有很多方法可以避免成功的治療。希望哺乳動物合成生物學可以通過改進CAR-T或其他方法來增強免疫系統對抗癌癥，從而為免疫治療工具箱增添一些東西。

　　參考資料：

　　【1】Synthetic biology approaches to improving immunotherapy

　　【2】Benjamin H Weinberg et al. Large-scale design of robust genetic circuits with multiple inputs and outputs for mammalian cells， Nature Biotechnology (2017). DOI： 10.1038/nbt.3805

　　【3】Deboki Chakravarti et al. Synthetic biology in cell-based cancer immunotherapy， Trends in Biotechnology (2015). DOI： 10.1016/j.tibtech.2015.05.001

　　【4】Florian Lienert et al. Synthetic biology in mammalian cells： next generation research tools and therapeutics， Nature Reviews Molecular Cell Biology (2014). DOI： 10.1038/nrm3738

　　【5】Matthew J. Brenner et al. Synthetic Biology： Immunotherapy by Design， Annual Review of Biomedical Engineering (2018). DOI： 10.1146/annurev-bioeng-062117-121147