合肥研究院研發出新型B細胞腫瘤抑制劑

　　 近日，中國科學院合肥物質科學研究院強磁場科學中心研究員劉青松課題組、劉靜課題組研發出新型針對B細胞腫瘤的高選擇性高活性酯質激酶PI3Kδ和Vps34雙重抑制劑——PI3Kδ/V-IN-01。該研究成果以Simultaneous inhibition of Vps34 kinase would enhance PI3Kδ inhibitor cytotoxicity in the B-cell malignancies 為標題在線發表于國際醫學學術期刊Oncotarget(doi:10.18632/oncotarget.10650)。

　　2015發布的“Cancer Statistics in China, 2015”數據顯示中國2015年95%以上的慢性淋巴細胞白血病為B細胞的克隆性增殖，僅不到5%的病例為T細胞表型。PI3Kδ的過量表達與B細胞惡性腫瘤有密切聯系，PI3Kδ參與調節B淋巴細胞的免疫微環境，對這類腫瘤細胞的活化、增殖、生存和遷移起著關鍵作用。

　　2014年美國食品藥品監督管理局批準了PI3Kδ抑制劑CAL-101用于和利妥昔單抗聯合治療復發的慢性淋巴細胞白血病，作為單藥治療復發性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤和復發性小淋巴細胞淋巴瘤。但結果表明單獨抑制PI3Kδ僅表現出有限的抑制癌癥細胞增殖活性。由于抑制PI3Kδ能夠誘導細胞自噬這一死亡逃逸機制的產生，所以同時抑制PI3Kδ和自噬有可能提高抗癌癥細胞增殖能力。

　　研究團隊利用高通量篩選的方法，發現了同時靶向PI3Kδ和自噬過程中關鍵調控激酶Vps34的雙重抑制劑PI3Kδ/V-IN-01：體內外酶活測試結果表明PI3Kδ/V-IN-01對PI3Kδ和Vps34的IC50分別是6nM和19nM，具有較強的抑制活性，對其它PI3K脂類激酶具有較好的選擇性，而對其它蛋白質激酶幾乎沒有抑制活性。

　　PI3Kδ/V-IN-01對B細胞相關惡性腫瘤細胞系和病人原代細胞系抗增殖活性結果表明：與單獨抑制PI3Kδ和Vps34相比，雙重抑制PI3Kδ/Vps34能夠更強烈抑制腫瘤細胞增殖，尤其是對FLT3-ITD陽性的急性髓細胞性白血病抑制效果比較明顯。細胞水平研究結果表明，PI3Kδ/V-IN-01能夠有效抑制PI3Kδ/Vps34介導的信號通路，誘導細胞凋亡，并將細胞周期阻滯在G0-G1期，此外，PI3Kδ/V-IN-01還能夠有效抑制B細胞惡性腫瘤細胞系的克隆集落形成。在異體移植瘤小鼠模型中，50mg/kg/d的劑量即表現出明顯的抑制活性。

　　該項研究獲得了中組部青年千人計劃、中組部青年拔尖人才計劃，中科院百人計劃等項目的支持。目前，該研究成果已經分別申請了中國發明ZL和國際PCTZL申請的保護。

PI3Kδ/V-IN-01有效抑制慢性淋巴細胞白血病和急性髓細胞白血病病人原代細胞系的增殖

PI3Kδ/V-IN-01能夠抑制小鼠體內腫瘤的生長