合肥研究院等發現惡性血液腫瘤治療新靶點

　　近日，中國科學院合肥物質科學研究院健康與醫學技術研究所研究員劉青松團隊與美國哈佛大學醫學院Dana-Farber癌癥研究所教授James Griffin團隊合作，發現了針對EZH2突變陽性惡性血液腫瘤的治療新靶點USP47。相關研究成果在線發表于Leukemia。

　　在惡性血液腫瘤，如生發中心彌漫大B淋巴瘤（GCB -DLBCL）、濾泡性B細胞淋巴瘤（FL）、急性髓系白血病（AML）中，分別大約有22%-24%、10%和1%的患者攜帶EZH2-Y641位點突變。該突變一方面可導致組蛋白甲基轉移酶EZH2高度活化，催化組蛋白H3在賴氨酸27位的三甲基化修飾（H3K27me3）來介導基因沉默；另一方面通過影響EZH2的轉錄因子活性來調節下游信號通路，最終導致惡性血液腫瘤的異常增殖和進展。因而單純使用EZH2甲基轉移酶活性抑制劑不能起到較好的抑制腫瘤生長的療效，且長期用藥易導致二次突變引起耐藥、增加不良預后，這也是彌漫大B淋巴瘤等對近期獲批或在臨床試驗中EZH2抑制劑響應率低或耐藥的主要原因。因此，針對EZH2突變型的惡性血液腫瘤開發新型治療策略具有重要臨床意義。

　　該工作中，研究人員通過高通量篩選發現結構相近的兩個化合物P22077和1247825-37-1，可以選擇性抑制EZH2-Y641C突變的AML細胞系增殖，并且能夠選擇性降解EZH2-Y641C蛋白而對野生型沒有作用，這種選擇性抑制和降解作用在更具有臨床治療意義的突變型DLBCL細胞中也得到了驗證。通過多組學分析研究發現，這兩個化合物抑制了去泛素化酶USP47的酶活，影響了突變EZH2蛋白的泛素化水平，進而導致突變型EZH2的降解，破壞EZH2相關信號通路的活化。此外，通過基因編輯等分子生物學技術研究發現，USP47在EZH2突變型DLBCL中高表達，更傾向于和突變型EZH2結合，從而增加其蛋白穩定性。酶活抑制和基因沉默USP47均能夠有效抑制DLBCL細胞系的增殖，而對正常人外周血細胞（PBMC）沒有明顯作用。在原代病人細胞以及動物腫瘤模型上的藥效評價結果顯示，USP47抑制劑能夠有效誘導原代病人細胞內突變型EZH2蛋白的降解以及細胞的死亡，從而抑制腫瘤生長。該研究結果表明，靶向USP47是針對EZH2突變的惡性血液腫瘤的潛在治療手段。

　　該研究獲得國家自然科學基金、安徽省自然科學基金等項目的支持。