ATG降低40歲以上血液腫瘤患者同胞相合移植aGVHD

　　異基因造血干細胞移植是治療血液系統惡性疾病的有效手段甚至是唯一治愈手段。急性GVHD是移植后主要并發癥之一，伴隨很高的移植相關死亡。是移植后的主要死亡原因之一，是影響移植遠期生存的主要因素。

　　01 研究背景介紹

　　異基因造血干細胞移植是治療血液系統惡性疾病的有效手段甚至是唯一治愈手段。急性GVHD是移植后主要并發癥之一，伴隨很高的移植相關死亡。是移植后的主要死亡原因之一，是影響移植遠期生存的主要因素。

　　目前同胞相合供者造血干細胞移植GVHD預防標準方案為環孢霉素A聯合短程甲氨蝶呤及霉酚酸酯(CsA+MTX+MMF)。然而，同胞相合移植后II-IV度aGVHD發生率仍高達20-30%，尤其是年齡>=40歲中老年患者，2014年我國多中心研究提示II-IV度aGVHD可高達35.4%(PMID 25139202)，顯著高于年齡<40歲的患者，中老年患者移植后aGVHD預防策略亟待優化。

　　02 研究思路及設計

　　抗胸腺細胞球蛋白（ATG）是一種多克隆的T細胞抗體，具有在體內去除T細胞的作用。在非血緣移植和單倍體移植中，已有前瞻隨機對照研究證實ATG可有效預防aGVHD。而在同胞相合移植中，尚無相應研究證實ATG可進一步預防aGVHD。因此，研究者設計了一項在同胞相合移植中標準GVHD預防方案基礎上聯合ATG用于預防GVHD的前瞻、隨機、對照研究。

　　入組標準：年齡>=40歲，HLA同胞相合供者，標危血液惡性腫瘤；患者隨機入組：試驗組(ATG4.5mg+ CsA+MTX+MMF)，對照組（CsA+MTX+MMF），主要研究終點為II-IV 度急性GVHD。

　　03 研究結果

　　在為期5年的研究期中，中國23個研究中心的263名患者隨機分配到ATG組及對照組。

　　主要研究終點結果顯示：試驗組II-IV度aGVHD顯著降低（試驗組 vs. 對照組13.7% vs. 27%，p=0.007）。

　　其他次要研究終點結果顯示：試驗組cGVHD顯著降低（試驗組 vs. 對照組27.9% vs. 52.5%，p<0.001）， 重度cGvHD顯著減低（試驗組 vs. 對照組8.5% vs. 23.2%,，p=0.029）。ATG的使用不增加累積復發率（CIR）、非復發死亡（NRM）及CMV/EBV/IFD/血流感染風險。雖然總體生存率及無病生存率無差異，但ATG的使用顯著改善了移植后無GVHD-無復發生存（GRFS：試驗組 vs. 對照組 38.7% vs.24.5%，p=0.003）。

　　04 研究意義

　　本研究是全球第一個證實ATG在環孢霉素A時代可以有效預防同胞相合移植后aGVHD的前瞻、隨機、對照研究。該研究的重要意義在于揭示ATG的GVHD預防作用具有普適性，不依賴于基礎GVHD預防方案及移植類型。

　　歐洲骨髓移植學會(EBMT)現任主席Nicolaus Kr?ger 教授 在JCO撰文《Preventing Graft-Versus-Host Disease Without Losing Graft-Versus-Leukemia Effect After Allogeneic Stem-Cell Transplantation》對本文進行專門評述：本項設計良好的隨機對照試驗，為造血干細胞移植的理想境界--降低抗宿主病且不影響抗白血病作用提供了良好證據；無復發、無抗宿主病的生存對患者意義非凡。

　　因此，本研究為中老年患者提供的GVHD優化預防方案，有利于保障中老年移植安全性，拓展移植適應患者人群，預期將有大量罹患惡性血液腫瘤的中老年患者從本項研究成果中獲益。

　　05 展望

　　北京大學血液病研究所團隊是全球最大及最頂尖的造血干細胞移植中心之一，原創性的“北京方案單倍體移植體系”，成為目前全球使用范圍最廣泛的單倍體移植體系。這項在同胞相合移植患者中使用ATG研究的成功也提示了以ATG及G-CSF為基礎的“北京方案單倍體移植技術體系“不僅適用于單倍體移植體系，可以作為一種普適性的移植方案向不同移植模式推廣。多年來，北京大學血液病研究所在完善造血干細胞移植體系上進行了不斷的探索和創新，未來將使更多的中國乃至全球血液病患者從中獲益。