同濟大學CellRep：一種因子能提高iPS細胞基因組穩定性

　　來自同濟大學生命科學與技術學院的研究人員利用年輕和年老組小鼠的皮膚細胞誘導成iPS細胞系，發現年老組iPS細胞的基因組穩定性下降，NHEJ修復能力下降，但HR修復能力不變。研究表明對于提高年老組iPS細胞基因組穩定性，重編程起始時聯合運用OSKM和Sirt6將是一個有效可行的方法。這一研究將為利用iPS細胞修復老年患者的受損器官或組織鋪平道路。

　　這一研究成果公布在Cell子刊《Cell Reports》上，文章的通訊作者是同濟大學生命科學與技術學院康九紅教授和毛志勇教授，第一作者是康九紅教授組的助理教授陳文。

　　隨著人口老齡化，老年癡呆癥等退行性疾病以及器官衰竭越來越成為影響人類健康和社會生活的因素。多能干細胞可以分化為各種類型的細胞，是治療這些疾病的理想種子。2006年，日本科學家山中伸彌首次利用病毒載體將四個轉錄因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc，OSKM）轉入體細胞中，使其重編程得到了一種類似胚胎干細胞的細胞類型——誘導多能干細胞(iPSCs)。這種重編程技術給使用患者自身來源的iPS細胞進行治療帶來了可能。先前的研究發現，隨著供體年齡的增長，體細胞DNA修復能力的下降會導致基因組不穩定上升。眾所周知重編程導致的iPS基因組不穩定性和致瘤性是其應用于臨床研究和應用的潛在風險。

　　iPS細胞的DNA損傷修復能力是決定其基因組穩定性的重要因素。在所有類型的DNA損傷中，DNA雙鏈斷裂是最為嚴重的一種。因此細胞進化出了兩條修復通路：非同源末端連接（Nonhomologous End Joing, NHEJ）和同源重組（Homologous Recombination，HR）來修復這類DNA損傷。

　　在這項研究中，研究人員利用年輕和年老組小鼠的皮膚細胞誘導成iPS細胞系，發現年老組iPS細胞的基因組穩定性下降，NHEJ修復能力下降，但HR修復能力不變。在對NHEJ通路各組分的檢測中發現與年輕組相比，Sirt6的表達在年老iPS細胞中亦降低。隨后觀察到Sirt6敲除后下調iPS細胞的NHEJ修復能力，但不影響HR修復能力。

　　后續分子機制研究表明，Sirt6通過與Ku80相結合，促進Ku80與DNA-PKcs的結合，進而提高DNA-PKcs的磷酸化水平并最終引起了NHEJ修復效率的升高。在年老組細胞的重編程中，利用OSKM加入Sirt6誘導獲得的iPS細胞的NHEJ修復能力和基因組穩定性上升；但在年老組細胞用OSKM誘導后的iPS細胞系中再補入Sirt6，獲得的iPS細胞的NHEJ修復能力有上升，但基因組穩定性并未獲得有效改善。

　　這些研究表明對于提高年老組iPS細胞基因組穩定性，重編程起始時聯合運用OSKM和Sirt6將是一個有效可行的方法。這一研究將為利用iPS細胞修復老年患者的受損器官或組織鋪平道路。

　　作者簡介：

　　康九紅教授，同濟大學生命科學與技術學院黨總支書記。1998年獲蘭州大學細胞生物學專業理學博士學位，先后在日本大阪大學醫學院谷口教授和中國科學院生化細胞所裴鋼院士實驗室，從事博士后研究。1998年至2006年，在蘭州大學生命科學學院任教。2006年被聘任為中國科學院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所研究員。2009年起任同濟大學生命科學與技術學院特聘教授，生物學學科委員會主任。

　　1998年以來，主持多項國家基金委、科技部、教育部和上海市等科研項目，在Cell、Nature、Nat Immunol等國際著名學術期刊發表研究論文70余篇，SCI他引千余次。2006 年獲得國家杰出青年基金資助。2009 年和2010 年分別獲得上海市自然科學一等獎和教育部自然科學一等獎。2009 年和2011年分別獲得上海市科技領軍人才和優秀學科帶頭人稱號。 2011 年，作為首席科學家獲得國家科技部“干細胞研究”重大科研計劃項目；作為負責人獲得教育部創新團隊發展計劃資助；獲得上海市首屆十大校園“科研新星”榮譽稱號；同年，當選上海市楊浦區第十五屆人大代表。2012年，當選同濟大學醫學與生命科學學部“我心目中的好導師”，任同濟大學學術委員會委員。2013年，入選科技部中青年科技創新領軍人才，獲國務院政府特殊津貼。中國細胞生物學會醫學細胞生物學分會理事，中國解剖學會醫學發育生物學分會理事。

　　毛志勇，教授，博士生導師。2002年畢業于南京大學，獲生物科學學士學位；2004年畢業于南京大學植物學專業，獲得植物學碩士學位；2010年畢業于美國羅徹斯特大學，獲博士學位，主要從事DNA雙鏈斷裂修復的分子生物學機制的研究。2010年-2012年于羅徹斯特大學生物系從事博士后研究，主要研究方向是衰老以及腫瘤與DNA修復之間的關系。2012年入選國家青年千人計劃。