周彩存：本年度非小細胞肺癌免疫治療領域重磅進展精讀

專家簡介

周彩存 教授

同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科主任

同濟大學醫學院腫瘤研究所所長

中國臨床腫瘤學會執行委員

中國臨床腫瘤學會非小細胞專委會主任委員

中國醫促會胸部腫瘤分會主任委員

國際肺癌研究學會董事會委員（IASLC BOD）

中國抗癌協會肺癌專業委員會常委

中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會副主任委員

中國醫師協會腫瘤分會常委

上海市抗癌協會副理事長

上海市抗癌協會肺癌分子靶向和免疫治療專委會主任委員

上海市醫師協會腫瘤分會副會長

上海市醫學會腫瘤分會副主任委員

早期肺癌免疫治療相關進展解讀

周彩存教授指出，肺癌領域已有多種PD-1/PD-L1單抗獲批用于臨床，近年來，免疫治療已從晚期進入早期治療領域（新輔助/輔助治療）。

輔助治療領域最大規模的III期臨床研究是IMpower010和KEYNOTE-091，兩項研究設計類似，IMpower010研究顯示，阿替利珠單抗輔助治療改善了PD-L1 TC≥1%（PD-L1 陽性)（P=0.039）及隨機化人群中（P=0.02）II-IIIA期患者的無病生存期（DFS），今年WCLC大會上最新結果顯示，PD-L1 TC≥1% II-IIIA期患者總生存期（OS）有改善趨勢，需要進一步隨訪。亞組分析提示，對于PD-L1 TC≥50%（PD-L1 高表達） II-IIIA期患者，阿替利珠單抗不僅可帶來DFS獲益，OS也有獲益，5年OS率相差17.3%（84.8% vs 67.5%）。

KEYNOTE-091也是一項重磅研究，今年ESMO大會上更新數據顯示，ITT人群中，帕博利珠單抗輔助治療對比安慰劑可顯著改善DFS（P=0.0014，HR=0.76），而在PD-L1 TPS≥50%（高表達）患者中，兩組的DFS無統計學差異，仍需要進一步隨訪。

III期CheckMate 816研究探索了納武利尤單抗+化療對比化療用于新輔助治療的療效和安全性。主要研究終點為病理完全緩解（pCR）和無事件生存期（EFS）。兩組的pCR率相差約10倍，pCR率從化療組的2.2%提高到免疫治療+化療組的24%，EFS從化療組的20.8個月提高到免疫聯合組的31.6個月，均有顯著差異。進一步結果顯示，免疫聯合組的OS也顯著提高（P=0.0079），但仍未成熟，期待最終OS結果。

周彩存教授指出，新輔助免疫治療最大的獲益群體是達到pCR的患者，與非pCR患者相比，pCR患者的療效要更好，但也提出了新的挑戰：目前為止，達到pCR患者的臨床特征和分子特征都不明確。從探索性分析結果可見，30個月時，EFS曲線開始下降，3個周期的新輔助免疫+化療療程還不足夠，因此需要探索更長周期新輔助免疫聯合治療的結果。

NADIM II研究探索了納武利尤單抗+化療對比化療用于IIIA-IIIB期患者的圍手術期（新輔助治療[3個周期]+手術+輔助治療[6個月]）的療效。今年WCLC大會的結果顯示，免疫聯合組和華中組的pCR（主要終點）分別為36.8個月和6.9個月（HR=0.48，P=0.025），免疫聯合組的PFS明顯改善。周彩存教授指出，根據pCR評估的PFS可見，PFS曲線呈現直線，提示了延長免疫治療周期有望進一步提高療效和獲益。而OS曲線也分開明顯，但尚未成熟，需要進一步隨訪。

此外，早期領域還有多項研究正在開展中，新輔助治療+輔助治療的模式值得深究。周彩存教授指出，這種模式優于單純新輔助或輔助治療，但是也存在明顯的經濟“毒性”，因為僅外科手術也可治愈部分患者，因此，需要生物標志物指導以挑選出獲益人群仍是面臨的挑戰。

2021年ESMO-IO大會上，周彩存教授團隊公布了IMpower010生物標志物分析結果，結果顯示，與ctDNA陽性患者相比，ctDNA陰性患者的預后更好，但是ctDNA僅是預后標志物，隨著時間延長，即使ctDNA陰性患者腫瘤仍會進展或復發，因此，ctDNA不能作為預測標志物指導臨床實踐。

晚期肺癌免疫治療相關進展解讀

驅動基因陰性晚期NSCLC的一線標準治療方案是免疫單藥或免疫聯合。對于PD-L1高表達患者，KEYNOTE-024、IMpower110和EMPOWER-Lung1三項臨床提示，免疫單藥對比化療顯示出相當不錯的療效，免疫治療可帶來更好的客觀緩解率（ORR）、更長的PFS和OS。值得指出的是，帕博利珠單抗單藥的5年OS率為32%，而化療組僅為16%。

真實世界中，大部分患者為PD-L1低表達或陰性，目前已有眾多臨床研究顯示，免疫聯合化療可改善這部分患者的預后，CameL研究和CameL-sq研究顯示，對于驅動基因陰性的非鱗狀和鱗狀NSCLC患者，卡瑞利珠單抗聯合化療的中位OS分別達到27.9個月和27.4個月，OS結果再創新高。

周彩存教授指出，免疫聯合化療是否能取得長生存是領域專家非常關注的問題，今年ESMO大會上，KEYNOTE-189（非鱗狀NSCLC）更新結果顯示，帕博利珠單抗+化療對比安慰劑+化療組的5年OS率分別為19.4%和11.3%，KEYNOTE -407研究（鱗狀NSCLC）更新結果顯示，帕博利珠單抗+化療對比安慰劑+化療組的5年OS率分別為18.4%和9.7%。周彩存教授指出，免疫聯合化療對晚期肺癌有重要意義，約20%患者可存活5年以上。

今年ASCO大會上，CheckMate 227 Part1 更新結果顯示，無論PD-L1表達和組織學狀態，納武利尤單抗+伊匹木單抗對比其他方案均提高了5年OS率。在PD-L1≥1%亞組中，納武利尤單抗+伊匹木單抗 vs 納武利尤單抗 vs 化療的5年OS率分別為24% vs 17% vs 14%。在PD-L1＜1%亞組中，納武利尤單抗+伊匹木單抗 vs 納武利尤單抗+化療 vs 化療的5年OS率分別為19% vs 10% vs 7%。周彩存教授指出，目前免疫+免疫、免疫+化療均可用于PD-L1低表達患者，但哪種治療模式更優目前無研究數據，目前研究顯示免疫聯合免疫尤其適用于PD-L1陰性患者。

CheckMate 227結果同樣得到CheckMate 9LA研究的證實，在PD-L1＜1%（陰性）患者中，雙免疫（納武利尤單抗+伊匹木單抗）聯合兩周期化療始終能帶來生存獲益，而在PD-L1陽性（PD-L1＞1%、PD-L1 1%~49%、PD-L1＞50%）患者中，最終OS生存曲線相交，這同樣提示我們，免疫聯合聯合更適用于PD-L1陰性患者。

周彩存教授指出，免疫聯合免疫也不建議用于PD-L1高表達患者，III期KEYONTE-598研究納入PD-L1 TPS≥50%患者，結果顯示，帕博利珠單抗+伊匹木單抗對比帕博利珠單抗+安慰劑顯示出類似的PFS和OS，因此PD-L1高表達患者不建議雙免疫聯合治療。

周彩存教授強調，對于PD-L1陽性或高表達患者中，免疫單藥對比化療可顯著提高ORR、PFS和OS，約1/3患者可存活超過5年。在PD-L1陰性非鱗狀和鱗狀NSCLC中，免疫聯合化療可明顯改善ORR、PFS和OS，5年生存率約19%。而雙免疫聯合主要適用于PD-L1陰性患者。

免疫聯合新方案有望進一步提高療效

期待取得新進展

周彩存教授指出，免疫治療改善了患者生存，但仍有提高的空間，免疫聯合JAK抑制劑、PARPi抑制劑、抗體偶聯藥物（ADC）、TIGIT單抗、VEGFRi及雙特異性抗體有望進一步提高療效。

今年WCLC大會上公布了一項重要II期研究，探索了帕博利珠單抗+itacitinib（JAKi抑制劑）在PD-L1≥50%患者中的療效，研究設計獨特，帕博利珠單抗先治療兩周期（6周），序貫帕博利珠單抗+ itacitinib治療兩周期（6周），序貫帕博利珠單抗維持治療，直至疾病進展。結果顯示，12周ORR為62%，中位PFS為23.4個月，與既往數據相比，聯合治療更勝一籌，且安全可耐受，期待III期研究進一步驗證結果。 

今年WCLC大會上公布的另一項II期ORION研究，探索了度伐利尤單抗+奧拉帕利對比度伐利尤單抗+安慰劑用于維持治療的結果。入組轉移性NSCLC患者初始治療階段先接受度伐利尤單抗+化療治療4周期，初始治療后未PD患者隨機接受維持治療。主要終點PFS無統計學差異，亞組分析提示，該模式可能更適用于HRR陰性和PD-L1低表達患者，周彩存教授認為，該聯合模式很有可能成為這兩類群體的治療模式。

周彩存教授指出，另一個重要的發展方向是免疫聯合ADC，今年WCLC大會上，TROPION-Lung02研究顯示，Dato-DXd+帕博利珠單抗±含鉑化療（雙藥或三藥）安全性可接受，一線治療隊列中，雙藥、三藥的ORR分別為62%和50%，二線治療隊列中，雙藥、三藥的ORR分別為24%和29%。研究結果令人鼓舞，III期研究正在開展中。

雙特異性抗體的潛力同樣令人期待，主要包括T細胞銜接雙抗、以PD-1/PD-L1為基礎的雙抗、免疫檢查點抑制劑+腫瘤微環境抑制劑性分子等雙抗類藥物，多種藥物都在早期臨床研究中。

周彩存教授團隊在今年ASCO大會上報告了AK112（PD-1/VEGFR雙抗）單藥在晚期NSCLC中療效的Ib期研究。初步結果相當令人鼓舞，在PD-L1 TPS≥1%和PD-L1 TPS≥50%患者中，ORR分別達到60%和76.9%，且緩解維持時間足夠長，目前已啟動了III期臨床研究，周彩存教授指出，希望能為中國晚期NSCLC患者提供更多一線治療選擇。

結語

周彩存教授總結指出，免疫治療改變了肺癌的治療格局，免疫單藥適用于PD-L1高表達患者，已在這類患者觀察到長期生存，在PD-L1高表達患者中，免疫聯合化療可改善ORR，但不改善長期生存。對于PD-L1低表達或陰性患者，推薦免疫聯合化療，5年生存率可達到18%~20%，雙免疫聯合主要適用于PD-L1陰性患者，雙免疫可改善長期生存。免疫聯合其他方案正在進行中，希望通過研究者的共同努力，將晚期肺癌的5年生存再推進一步，讓更多晚期肺癌患者成為“慢性疾病”。

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