嘉和生物1類新藥CDK4／6抑制劑臨床申請獲CDE受理

　　12月28日，嘉和生物1類新藥lerociclib片臨床試驗申請獲CDE受理。擬開發用于治療HR+/HER2 -轉移性乳腺癌。

　　Lerociclib是G1 Therapeutics開發的一款潛在“best-in-class”的口服CDK 4/6（細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6）抑制劑。今年6月，嘉和生物與G1 Therapeutics達成獨家許可協議，獲得了lerociclib在亞太地區（日本除外）的專有開發和商業化權利。

　　一項已完成的治療ER+，HER2-乳腺癌初步臨床研究結果顯示，lerociclib 療效顯著，耐受性較好。中性粒細胞減少癥等不良反應較輕，中性粒細胞減少癥是CDK4/6抑制劑類藥物主要毒性之一。

　　Lerociclib目前正在全球開展兩項I/II期臨床研究，分別用于治療乳腺癌和非小細胞肺癌。嘉和生物計劃于2023年前向NMPA提交lerociclib 2線治療HR+/HER2 -mRC的上市申請。有望成為國內第5個上市的CDK4/6抑制劑。

　　乳腺癌是全球女性高發的惡性腫瘤之一。據統計，我國每年約有16.9萬女性確診乳腺癌，每年有4.5萬女性死于乳腺癌。

　　CDK4/6抑制劑治療乳腺癌的基本機理

　　正常細胞的增殖過程受到一系列細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin-Dependent Kinases， CDK）的嚴密調控。細胞周期是指單個母細胞分裂變成新一代子細胞的過程，包括G1， S， G2和M期。其中G1-S，S-G2和G2-M是關鍵的三處檢查點(Checkpoint)來實現對于細胞周期的調控。參與細胞周期調控的主要分子包括細胞周期蛋白(Cyclin)， 細胞周期蛋白依賴激酶（Cyclin-dependentkinases， CDKs）和CDK抑制蛋白（cyclin-dependentkinases inhibitors， CKIs）。其中CDKs是細胞周期調節的中心。細胞周期蛋白可以激活CDK，而CKIs可以使CDK失活。CDK與相應的細胞周期蛋白結合，通過對各種底物的磷酸化，推動細胞周期向前運轉；而CKI與CDK結合，抑制CDK激酶活性，阻礙細胞周期向前運行。

　　CDK類蛋白質均為絲/蘇氨酸激酶，其亞型按數字命名起著不同的功能。例如，CDK4/6通過催化導致Rb蛋白磷酸化，使Rb蛋白結合的轉錄因子E2F解離，從而啟動下游分子的轉錄。因此CDK4/6是細胞周期從G1期進入S期的關鍵調控因子。

　　細胞周期的調控紊亂是腫瘤細胞的一大特征。細胞周期蛋白在癌細胞中經常過度活躍，導致不受控制的增殖。目前已經在絕大多數腫瘤中發現細胞周期調控相關基因突變。因此，通過抑制細胞周期蛋白的功能，可以有針對性地抑制腫瘤細胞特別是乳腺腫瘤的生長，而對正常細胞影響較小。

　　CDK4/6抑制劑全球市場及中國格局

　　至今為止，全球已有3款CDK4/6抑制劑獲批上市。根據相關企業年報，2019年已獲批上市的CDK4/6抑制劑銷售總額超過了60億美元。中國目前有1款CDK4/6抑制劑獲批上市，但有十余款CDK4/6抑制劑正在臨床階段，其中有些已到晚期臨床開發階段。

　　輝瑞的哌柏西利 (Ibrance）于2015年獲批，是全球第一個獲批上市的CDK4/6選擇性抑制劑。Ibrance在美國的適應證為，聯合來曲唑治療雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性（ER+/HER2-）的絕經后晚期乳腺癌患者，作為初始的內分泌治療方案治療轉移性乳腺癌。

　　諾華的瑞波西利（Kisqali）于2017年3月上市，用于乳腺癌治療。該藥物可與芳香酶抑制劑聯合作為初始內分泌治療方案，用于絕經后雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性(HR+/HER2-)的晚期或轉移性乳腺癌女性患者。

　　禮來的阿貝西利（Verzenio）于2017年9月獲得美國FDA批準上市，用于HR陽性，HER2陰性的晚期或復發乳腺癌治療。Verzenio既可單獨使用治療化療/激素療法后轉移的患者，也可與fulvestrant聯用治療HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌成人患者。Verzenio是FDA批準的第三款CDK4/6抑制劑，也是唯一一款獲批作為單藥使用的CDK4/6抑制劑。

　　在中國市場上，輝瑞的哌柏西已經獲批上市，禮來的阿貝西利即將獲批，而諾華的瑞波西利正在III期臨床試驗中；本土企業只有恒瑞的SHR6390已完成III期臨床研究。