國內已獲批上市的五款新冠口服液信息匯總

1月29日，國家藥監局發布公告，兩款小分子國產口服新冠創新藥：先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：先諾欣）和氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名：民得維）獲批上市。

截至目前，共有5款新冠口服藥物在國內批準上市。分別為：美國輝瑞公司的Paxlovid、默沙東公司的Molnupiravir（2款進口藥物）和真實生物的阿茲夫定、君實生物的民得維、先聲藥業的先諾欣（3款國產藥物）。從整體作用機理上看，上述5款口服新冠藥物都集中在3CL蛋白酶（主蛋白酶）和RNA聚合酶（RdRp）兩大靶點上，通過抑制酶的功能來有效地殺死新冠病毒，治療患者。

1.Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片）

Paxlovid（圖3）最早由美國輝瑞公司（Pfizer）研發上市，是由兩種藥片：奈瑪特韋片和利托那韋片組和包裝的一種復方抗新冠病毒藥物，主要用于治療由SARS-CoV-2感染的輕度至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)成人患者。2021年12月22日，美國食品藥品督管理局（FDA）批準Paxlovid可緊急用于治療新冠病毒感染，2022年2月11日，國家藥監局根據《藥品管理法》進行緊急審批，附條件批準輝瑞公司生產的新冠口服治療藥物奈瑪特韋/利托那韋片的組合包裝（即Paxlovid）進口注冊。在該組合包裝中，奈瑪特韋是Paxlovid的核心部分，為新冠病毒的3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）抑制劑。主蛋白酶（Mpro）能夠將病毒新合成的氨基酸多肽片段切割成多個具有獨立作用的非結構蛋白，而這些非結構蛋白是病毒完成自我復制所必不可少的，因此抑制主蛋白酶的活性，可以有效地阻斷SARS-CoV-2的復制。具體作用機制在于奈瑪特韋結構中的氰基（-CN）可以與主蛋白酶在145位的半胱氨酸殘基（Cys145）發生共價結合，引起主蛋白酶的結構發生改變，從而使其失去了切割多肽以及蛋白的作用，使病毒無法進行正常組裝，從而抑制病毒復制（圖4）[1]。利托那韋雖然對新冠病毒主蛋白酶沒有明顯的抑制作用，但輝瑞的研究人員發現加入利托那韋可以改善藥物代謝動力學，降低代謝清除率，從而使藥物在體內保持較高的活性，更好的發揮藥物療效。

2. Molnupiravir

Molnupiravir（圖5）中文名稱莫諾拉韋，是由美國默沙東公司（MSD）和Ridgeback Biotherapeutics公司聯合開發的一種抗新冠病毒口服藥物，主要用于治療輕度至中度新冠病毒感染者。該藥率先于2021年11月4日在英國獲批上市，2022年12月29日國家藥監局根據《藥品管理法》進行緊急審批，附條件批準默沙東公司生產的口服新冠治療藥物莫諾拉韋膠囊（商品名稱：利卓瑞/LAGEVRIO）進口注冊。

莫諾拉韋是核糖核苷類似物N-羥基胞苷（NHC）的前體藥物，通過引入酯基基團，提高藥物的透膜性，以改善NHC在體內的藥代動力學和口服生物利用度[2]。莫諾拉韋主要作用于RNA聚合酶，而病毒RNA的合成依賴于聚合酶的催化，是病毒復制的核心組成部分，因此抑制RdRp可以有效地殺死病毒。具體作用機理是莫諾拉韋首先在血漿中被代謝為NHC，NHC進入被病毒感染的宿主細胞后，在激酶作用下磷酸化形成N-羥基胞苷三磷酸，參與病毒RNA的合成過程并誘導RNA復制突變體的產生，最終導致病毒復制終止（圖6）[3]。

3.阿茲夫定

阿茲夫定（Azvudine）（圖7）是一種新型的胞苷類似物，由鄭州大學常俊標教授率領團隊研制發明，最早用于治療艾滋病患者。為艾滋病毒逆轉錄酶（RT）抑制劑，并于2021年7月作為抗HIV藥物被國家藥監局批準上市，是全球第一個雙靶點治療艾滋病的創新藥。新冠疫情爆發以后，相關研究人員發現阿茲夫定同時也具有優異的抗SARS-CoV-2活性，并緊急投入至臨床試驗階段。2022年7月25日，國家藥監局根據《藥品管理法》相關規定緊急審批，附條件批準真實生物公司生產的阿茲夫定片增加治療新冠肺炎癥狀的注冊申請。阿茲夫定與莫諾拉韋的作用靶點一致，都為RdRp抑制劑，具有廣譜的RNA病毒抑制活性。作為一種人工合成的核苷類似物，阿茲夫定在宿主細胞內經激酶磷酸化代謝成具有抗病毒活性的5-三磷酸鹽，該代謝物能特異性作用于新冠病毒聚合酶，在病毒RNA合成復制過程中嵌入其中，引起病毒RNA復制錯亂，從而終止RNA鏈的合成和病毒的復制（圖8）[4]，達到治療新冠病毒感染的作用。

4. 先諾欣

先諾欣是由先諾特韋片（圖9）和利托那韋片組合包裝的一款針對SARS-CoV-2病毒復制必須的3CL蛋白酶的小分子抗新冠創新藥。2023年1月29日，先聲藥業集團有限公司發布公告，該公司自主研發的抗新冠病毒1類創新藥——先諾欣（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝)已獲國家藥監局附條件批準上市，批準文號為國藥準字H20230001，主要用于治療輕中度新型冠狀病毒感染(COVID-19)成年患者[5]。

先諾欣是我國自主研發的首個作用于新冠病毒3CL蛋白酶靶點的創新藥。與以獲批上市的Paxlovid類似，都為復方抗病毒類藥物。作為先諾欣核心組成部分的先諾特韋與奈瑪特韋從公開的臨床數據上看，先諾欣在輕度新冠患者恢復、體內病毒載量下降等方面具有更大的優勢。而且先諾欣在后期臨床試驗階段，納入了更多的奧密克絨毒株，對目前所流行的新冠毒株類型更具有針對性。

作用機制和輝瑞的Paxlovid一致，同樣作用于3CL蛋白酶。新冠病毒侵入宿主細胞后， SARS-CoV-2的RNA首先翻譯表達出兩條多聚蛋白前體，然后在主蛋白酶的切割作用下產生多個非結構蛋白，這些非結構蛋白參與病毒RNA的合成，進而完成子代病毒的復制與釋放。因此3CL蛋白酶抑制劑，可以有效抑制上述病毒的復制過程，達到治療的作用。

5.民得維

氫溴酸氘瑞米德韋片（VV116，商品名稱：民得維）（圖10）是一款新型口服核苷類抗病毒藥物，由中國科學院上海藥物研究所沈敬山團隊研發，基于瑞德西韋（Remdesivir）在體內的代謝作用機制設計而成。區別于Remdesivir的磷酯酰胺前藥設計，沈敬山團隊直接引入三異丁酸酯結構，并將核苷堿基部分的C7位上的氫進行了氘代，加入氫溴酸成鹽。與Remdesivir相比，VV116在保持抗病毒活性的前提下改善了透膜性、提高了口服生物利用度，降低了肝靶向性及肝毒性[6]。2023年1月29日，國家藥監局根據《藥品管理法》相關規定，按照藥品特別審批程序，進行應急審評審批，民得維附條件批準上市。根據目前公開的臨床前研究數據，民得維對包括奧密克戎在內的新冠毒株表現出顯著的抗病毒活性。而且民得維在與其他藥物相互作用時，產生的嚴重不良反應可能性較小，在安全性方面具有優勢。

該藥物是在瑞德西韋的基礎上修飾后所得到的前藥，作用機制與瑞德西韋相似，都是一種核苷類似物。藥物經給藥之后，在體內磷酸化為三磷酸核苷，然后以三磷酸核苷的形式非共價結合到新冠病毒RNA聚合酶（RdRp）的活性中心，抑制病毒RNA聚合酶的活性，嵌入到正在延長的病毒RNA鏈中，引起病毒RNA突變導致復制錯亂終止，從而實現抗病毒的作用。

參考文獻

[1]王歡,張鋮. 口服新型冠狀病毒肺炎治療新藥—Paxlovid[J]. 臨床藥物治療雜志, 2022, 20(2): 13-17.

[2]AGOSTINI M L, PRUIJSSERS A J, CHAPPELL J D, et al. Small-molecule antiviral beta-D-N4-hydroxycytidine inhibits a proofreading-intact coronavirus with a high genetic barrier to resistance[J]. Journal of Virology, 2019, 93(24): e01348-19.

[3]KABINGER F, STILLER C, SCHMITZOVA J, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis[J]. Nature Structural & Molecular Biology, 2021, 28(9): 740-746.

[4]ZHANG J L, LI Y H, WANG L L, et al. Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, 6(1): 414.

[5]中證網. https://www.cs.com.cn/ssgs/gsxw/202301/t20230129_6320462.html

[6]XIE Y C, YIN W C, ZHANG Y M, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2[J]. Cell Research, 2021, 31(11): 1212-1214.