基因治療能有效改善大動物模型神經退行性疾病

2月16日，我國科學家利用病毒載體表達CRISPR/Cas9基因編輯的技術敲除和修復亨廷頓豬模型的突變基因（HTT），首次在國際上證明基因治療能有效改善神經退行性疾病大動物模型的病理變化以及行為癥狀。相關研究發表于《自然—生物醫學工程》。

該研究由暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院教授李曉江、教授李世華、研究員閆森團隊，聯合中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員賴良學團隊共同完成。復旦大學教授魯伯塤、中國科學技術大學教授申勇，以及美國加州大學洛杉磯分校教授楊向東對該研究進行了點評，認為該研究成果是治療亨廷頓疾病動物模型的一個重要里程碑。

衰老是不可控的生物學進程，隨著醫療條件改善及社會經濟的發展，人們的壽命顯著增加，人口老齡化成為世界面臨的巨大挑戰。目前仍然缺乏有效治療手段來延長或阻斷病人的發病時間及疾病進程。基因治療對于遺傳性疾病，特別是單基因突變導致的神經退行性疾病，是一種前景非常廣闊的治療策略。

李曉江團隊曾在2017年首次報道了 CRISPR/Cas9可以有效治療亨廷頓疾病小鼠模型。然而， 基因修飾的亨廷頓疾病小鼠模型并不表現出明顯的神經細胞死亡特性。這一缺陷妨礙了利用小鼠模型來嚴格評價藥物及基因治療的有效性。

由于大動物模型在大腦和結構功能上與人類更為相似，李曉江團隊與賴良學團隊于2018年建立了國際首例基因敲入豬模型用以模擬亨廷頓病的典型神經細胞死亡特性與運動功能障礙。利用這個亨廷頓基因敲入豬（HD-KI）模型，閆森等科研人員通過基因治療方法將豬模型中HTT替換為正常基因，有效地改善了疾病豬模型的神經細胞死亡以及運動障礙。

本項研究中，閆森等科研人員首先將Cas9以及針對HTT特異性有效的gRNA及含有同源臂的供體載體利用AAV病毒進行包裝，通過對野生型小型豬的腦立體定位注射評估了其安全性，同時通過對HD-KI豬模型進行精準腦立體定位注射到豬腦的紋狀體中，可有效降低突變HTT蛋白的累積，同時首次在大動物的腦中實現了精準的基因修復替換。

為了探究簡單無創的基因治療方式，科研人員通過利用AAV9病毒的跨血腦屏障特性，將包裝好的AAV病毒載體通過靜脈注射到新生HD-KI小型豬的耳緣靜脈中，在研究中發現可有效地降低豬腦中突變HTT蛋白的聚集，同時對亨廷頓舞蹈病的運動功能障礙有顯著改善及治療效果。這些研究結果均為基因治療神經退行性疾病奠定基礎，為臨床前轉化提供了良好的理論依據。

由于基因突變可造成不同的腦疾病或極大地增加患病的風險，該研究也為治療其它重大腦疾病提供了很好的新思路。

相關論文信息：

https://www-nature-com-443.webvpn.jnu.edu.cn/articles/s41551-023-01007-3