基因療法治療帕金森取得新進展，靈長類動物實驗效果顯著

　　中國科學院深圳先進技術研究院（SIAT）的科學家及其合作伙伴設計出一種靶向基因治療方法，可減輕嚙齒動物和非人靈長類動物帕金森病的主要運動癥狀。這項研究最近發表在《細胞》（Cell）雜志上。帕金森病以中腦多巴胺能神經元的喪失為特征，是老年人群中最常見的神經退行性疾病之一，影響著全球600多萬人。

　　多巴胺受體 D1 表達中刺神經元和 D2 表達中刺神經元（分別為 D1-MSN 和 D2-MSN）占紋狀體神經元的 90%。D1-MSN和D2-MSN都接受來自黑質（SNc）的多巴胺能神經支配，但在運動控制中卻扮演著相反的角色。

　　投射到球狀蒼白球內節（GPi）和黑質網狀旁（SNr）的 D1-MSN 構成直接通路并促進運動。相比之下，投射到球狀蒼白球外節（GPe）的 D2-MSNs 則構成間接通路，介導運動抑制。

　　在帕金森病中，多巴胺的耗竭會導致直接通路的低活性和間接通路的高活性，從而引起各種運動癥狀。

當前療法的局限性和新方法

　　以左旋多巴（L-Dopa）為基礎的治療有助于恢復多巴胺系統的功能，是帕金森病的主要治療方法。遺憾的是，幾乎所有長期接受左旋多巴治療的患者都會出現運動并發癥（如運動波動和運動障礙）。因此，我們亟需精確、高效和穩定的治療方法。

　　由于SNr接受來自D1-MSNs的密集投射，而沒有來自D2-MSNs的投射，研究人員提出，可以通過向SNr注射高效逆向腺相關病毒（AAV）來選擇性標記D1-MSNs，然后通過在逆向AAV中引入神經元活動調節元件來專門操縱D1-MSNs。

　　為了實現上述目標，他們開發了一種新型 AAV 膠囊 AAV8R12，用于對紋狀體中的 D1-MSN 進行高效逆行標記，還開發了一種新的啟動子 G88P2/3/7，具有很強的 D1-MSN 活性。這種基因治療策略利用化學效應物 rM3Ds 配合全身給藥的激活藥物，能夠特異性激活 D1-MSN，從而驅動 D1-MSN 介導的直接通路。

新策略的結果和潛力

　　在帕金森病靈長類動物模型中，應用針對 D1-MSN 的特異性回路方法后，運動遲緩、僵直和震顫等典型運動癥狀得到了極大改善。例如，運動遲緩大大減少，震顫完全消失，運動技能得到恢復。

　　與左旋多巴治療非特異性地激活大腦和外周器官的多巴胺系統不同，這種新方法精確地操縱了D1-MSN介導的直接通路。

　　與左旋多巴治療相比，這種回路操控基因療法不僅療效顯著，而且起效更快、持續時間更長。與左旋多巴通常 6 小時的治療窗口期相比，單次用藥后癥狀緩解持續時間超過 24 小時。在長期（即超過 8 個月）應用基因療法后，左旋多巴治療后出現的運動障礙等運動并發癥消失了。

　　除了顯示出治療帕金森病的潛力外，這種操縱回路的基因療法還為未來開發治療其他腦部疾病的基于回路的靶向治療策略鋪平了道路。