基因組學大牛Science發布癌癥重大成果

　　Whitehead研究所的科學家們發現，稱作為“隔絕鄰域”的環狀染色質結構遭到破壞可以激活能夠推動侵襲性腫瘤生長的癌基因。這一研究發現對于癌癥診斷及治療均具有重大的意義。相關論文發布在《科學》(science)雜志上。

　　領導這一研究的是Whitehead生物醫學研究所的Richard A Young博士，Young是人類胚胎干細胞調節通路的先驅，也是世界知名的基因組研究專家，他為利用組學工具研究干細胞做出了重要的貢獻。

　　2013年，Young連續在Cell雜志上發表了三篇關于超級增強子的論文，證實超級增強子能夠對大量的人類細胞類型起作用，并富集在與廣泛疾病密切相關的基因組突變區域，表明它們有可能在疾病診斷和治療中起重要作用。2015年3月，其在一項研究中揭示出了超級增強子作為功能部件將多個信號通路集中于一些關鍵基因處及調節轉錄活性的機制。研究論文發表在Molecular Cell雜志上。同月，他在PNAS雜志上描述了一種染色質蛋白質組學分析方法，將ChIP與質譜分析技術（MS）相結合，來識別與特定染色質類型相關的蛋白質，并在基因組范圍內定位這種染色質。2015年11月，Young領導研究小組在Science雜志上發表文章指出，調控元件轉錄的RNA有助于穩定轉錄因子和調控元件之間的互作。

　　Young說：“Cell新研究重新認識了染色體結構在癌基因異常調控中的作用，揭示了基因組結構對于人類健康和疾病的強大影響。”

　　Young最新的研究成果是建立在實驗室以往的研究工作基礎上——在2015年12月Cell Stem Cell雜志上的論文中，他們繪制出人類基因組的結構圖譜，并描述了在健康細胞中其對基因控制的影響。通過繪制基因組三維(3D)構象圖，研究人員發現了一些控制細胞身份的關鍵基因定位在隔絕鄰域中，它們的環是通過CTCF蛋白結合錨定位點來進行維持。所有重要的基因調控，包括控制正確的激活與抑制，都發生在這些封閉的鄰域內。

　　科學家們還發現這些CTCF環錨定位點存留在人體各種細胞類型中，并高度保守地存在于靈長類動物基因組內，強調了它們在正常發育中的重要作用。這樣廣泛的結構保守性使得研究人員猜測，基因組構象遭到破壞有可能會與包括癌癥在內的疾病相關聯。

　　果然，對50多種癌細胞類型進行的后續系統基因組分析揭示，影響CTCF錨定位點的突變導致了隔絕鄰域界限消失。這樣的鄰域破壞在T細胞急性淋巴性白血病、食管癌和肝癌中尤為常見，并在某些情況下使得一些增強子元件能夠接觸和激活以往沉默的癌基因。

　　Young說：“以前我們并不知道這些類型的突變是否有助于癌癥。現在我們有了多個例子，證實這些破壞激活了在腫瘤發生中起重要作用的癌基因。”

　　Young實驗室的研究人員注意到，這種致癌機制不僅廣泛存在于癌癥中，對于在了解甚少的癌癥中發現一些重要的驅動基因也具有價值。

　　論文的共同第一作者、Young實驗室博士后研究人員Denes Hnisz說：“在諸如食管癌等某些癌癥中，最常見的遺傳突變發生在CTCF位點，這是非常驚人的。此外，仍然有許多的癌癥尚不清楚它們的驅動突變和癌基因，繪制出改變的結構或許可以揭示這些癌癥中關鍵的癌基因。”

　　最后在證實結構破壞與腫瘤發生之間關系的研究中，Hnisz和共同第一作者、Young實驗室研究生Abe Weintraub利用基因組編輯技術，在良性細胞中介導了一些CTCF錨定位點缺失。這些突變足以激活在正常細胞中沉默的癌基因。

　　新研究結果表明，未來在個別患者的癌癥中繪制基因組結構圖譜，或許可以改善診斷及幫助指導治療方案。“現在我們了解了基因組結構破壞促成腫瘤發生的機制，我們正在開發一些策略來有效診斷及有可能修復這些錯誤的鄰域，”Weintraub說。