復旦大學揭示多藥聯用下病人體內結核菌的微進化

　　 5月4日，記者從復旦大學獲悉，該校基礎醫學院高謙教授團隊利用超深度全基因組測序技術，從52例結核病人的隊列中選取12例具有代表性的結核病人，在治療不同時間點對結核菌群體中頻率在1.5%以上的基因突變進行檢測并追蹤其動態變化。同時，利用群體遺傳學和馬爾科夫鏈等方法模型，分析比較了在有效多藥聯用與非有效多藥聯用情況下的病人體內結核菌的微進化動態過程。相關研究成果日前在線發表于《基因組生物學》。

　　耐藥率的攀升是全球結核病防控面臨的巨大挑戰。在多藥聯用下，盡管85%以上的結核病人能成功治愈，但我們并不清楚病人體內的結核菌是否發生了微進化，即治療前后的結核菌群是否存在遺傳差異？同時，復治結核病人的耐藥率比初治結核病人高約5倍，提示病人體內結核菌可能發生了耐藥篩選，但對這些微進化過程一直很不清楚。

　　為此，高謙團隊對治療過程中的病人體內結核菌的耐藥微進化進行了深入研究。研究發現，體內結核菌群體中存在大量“轉瞬即逝”的低頻突變（即只在某個時間點樣檢測到），說明結核菌積累了較大的突變庫，并可能成為耐藥突變的來源；在治療過程中，“有效多藥聯用”表現為對低頻突變強烈的純化選擇，并且使結核菌群體在遺傳上保持穩定，沒有檢測到任何耐藥突變的篩選；而在“非有效多藥聯用”下，結核菌則經歷截然不同的微進化過程，表現為對耐藥突變的顯著富集、連續篩選、以及由低濃度向高濃度耐藥進化等。

　　我國目前常用的藥敏實驗需要1-2個月才能獲得結果，而且更難以實現在治療過程中根據耐藥的變化調整治療方案。因此，在治療過程中發生耐藥性積累是很普通的現象。

　　這項研究首次刻畫了在“有效”和“非有效”多藥聯用下病人體內結核菌截然相反的耐藥微進化動態過程：即前者表現為強烈的純化選擇，阻止了耐藥性獲得；而后者則表現為對耐藥突變的正選擇，發生耐藥突變的積累與富集。共同第一作者柳清云博士表示，這項研究結果表明在結核病治療中，基于及時、準確的藥敏結果制定治療方案對于提高治愈率、減少耐藥產生具有十分重要的意義。