多年磨一劍！西湖大學周強／宿強最新Nature

　　γδT細胞是一種獨特的T細胞亞群，在各種免疫反應和免疫病理中起著至關重要的作用。γδ T細胞受體(TCR)由γδ T 細胞產生，能夠獨立于主要的組織相容性復合體識別多種抗原。γδ TCR與CD3亞基結合，啟動T細胞活化，在免疫治療中具有很大的潛力。

　　2024年4月24日，西湖大學周強及宿強共同通訊在Nature 在線發表題為“Structures of human γδ T cell receptor-CD3 complex”的研究論文，該研究報道了兩種典型人類Vγ9vδ2和Vγ5vδ1 TCR-CD3復合物的結構，揭示了依賴于Vγ使用的兩種不同的組裝機制。

　　T細胞是脊椎動物適應性免疫系統的重要組成部分，可以抵御入侵的病原體和惡性細胞。根據αβ或γδ T細胞受體 (TCRs)的表達，人類T淋巴細胞可分為αβ和γδ T細胞兩種。與傳統的αβ T細胞不同，γδ T細胞具有適應性和先天免疫特性，構成了獨特的淋巴細胞群。γδ T細胞對各種感染和無菌脅迫，包括巨細胞病毒和結核分枝桿菌感染、腫瘤生長和組織失調，提供廣泛的保護性免疫應答。

　　γδ TCR是由TCR γ和TCR δ鏈組成的異源二聚體，發現于20世紀80年代中期。與αβ TCR類似，TCRγ/TCRδ鏈經歷可變(V)、多樣性(D)和連接(J)基因片段的體細胞重組，產生大量序列多樣性。然而，人類的Vγ和Vδ譜比TCRα/TCRβ的譜要小得多。TCRγ基因座包含6個功能性V基因片段(Vγ2、3、4、5、8、9)，而TCRδ基因座僅包含3個真正的V基因片段(Vδ1、2、3)。其他Vδ片段(如Vδ5)來自δ-鏈重排中不常用的特異性Vα基因。

　　除了V基因庫的差異外，γδ TCRs和αβ TCRs在抗原識別上也存在差異。αβ TCRs主要識別主要組織相容性復合體(MHC)分子呈遞的肽抗原，而γδ TCRs可以識別多種類型的抗原在MHC不依賴的方式。例如，Vγ9vδ2 TCRs對小磷酸化非肽抗原，如由細胞病原體和癌癥產生的羥甲基丁-2-烯基焦磷酸(HMBPP)和異戊烯基焦磷酸 (IPP)，分別有應答。Vγ9vδ2 TCRs對這些磷酸抗原的識別依賴于 butyrophilin (BTN) 2A1和BTN3A1。一些特異性的Vγ5Vδ1 TCR，如9C2 γδ TCR，可以識別CD1d分子呈遞的糖脂抗原。

人Vγ9Vδ2和Vγ5Vδ1 TCR-1100 CD3復合物（圖源自Nature ）

　　在人類中，TCRγ/TCRδ鏈與三個CD3二聚體亞基：CD3εγ/CD3εδ/CD3ζ結合，形成一個八聚體γδ TCR-CD3絡合物。每個TCRγ或TCRδ含有一個帶有Vγ/Cγ或Vδ/Cδ結構域的胞外結構域(ECD)，一個膜-近端連接肽(CP)，一個跨膜螺旋(TM)和一個短的細胞質尾部。類似地，CD3γ、CD3δ和CD3ε各自包含ECD、CP、TM螺旋和細胞內免疫受體酪氨酸激活基序(ITAM)。相比之下，CD3ζ 缺乏ECD，具有一個TM螺旋和三個細胞內ITAMs。在與抗原結合后，γδ TCR-CD3復合物觸發CD3亞基的細胞質尾部ITAMs的磷酸化，啟動下游事件。γδ TCR-CD3 -介導的效應功能及其獨特的特性使其成為癌癥免疫治療的一個有吸引力的靶點。

　　該研究展示了兩種無配體人類Vγ9vδ2和Vγ5vδ1 TCR-CD3復合物的冷凍電鏡(cryo-EM)結構，揭示了依賴于特定Vγ子集使用的兩種不同的組裝機制。Vγ9vδ2 TCR-CD3復合物是單體，在TCRγ/TCRδ胞外結構域(ECD)和連接肽(CPs)中具有相當大的構象靈活性。CPs的長度調節配體結合和T細胞活化。此外，膽固醇樣分子楔入跨膜區域，對TCR信號傳導發揮抑制作用。Vγ5vδ1 TCR -CD3復合物呈現二聚體結構，其中兩個原聚物通過TCR ECD的Vγ5結構域背靠背嵌套。生化和生物物理分析進一步證實了二聚體的結構。重要的是，二聚體形式的Vγ5vδ1 TCR對T細胞活化至關重要。這些發現揭示了γδ TCR -CD3復合物的組織原理，提供了對γδ TCR獨特性質的見解，并促進了免疫治療干預。