多形性膠質母細胞瘤患者抗血管生成治療新機制

　　多形性膠質母細胞瘤（GBM）由于其不良的臨床結果和未經治療的中位總生存期（OS）短（約為7個月），構成了一個難以克服的挑戰。GBM在生物學和病理學上具有侵襲性浸潤生長、微環境免疫抑制和廣泛的新生血管形成的特征，所有這些都有助于GBM細胞逃避免疫清除，在惡劣的微環境中提高生存率，預后不良，復發率高。

　　GBM的一般治療包括手術切除結合術后化療和/或放射治療。盡管近年來生物醫學技術取得了進步，但新的治療方法和GBM患者令人沮喪的預后并沒有顯著改善。因此，對患者和臨床醫生來說，尋找新的GBM靶點和新的治療策略是至關重要的，也是迫切需要的。

　　近日，來自南昌大學的研究者們在J Exp Clin Cancer Res.雜志上發表了題為“Protein disulfide-isomerase A4 confers glioblastoma angiogenesis promotion capacity and resistance to anti-angiogenic therapy”的文章，該研究表明靶向蛋白二硫化物異構酶A4（PDIA4）可能有助于提高GBM患者抗血管生成治療的療效。

　　越來越多的證據揭示了PDIA4在內質網應激（ERS）反應中的關鍵活性。然而，PDIA4在調節膠質母細胞瘤（GBM）特異性血管生成中的作用仍然未知。

　　使用生物信息學方法分析了PDIA4的表達和預后作用，并在32個臨床樣本和隨訪數據中進行了驗證。RNA測序用于尋找GBM細胞中與PDIA4相關的生物過程，蛋白質組學質譜（MS）分析用于篩選潛在的PDIA4底物。采用蛋白質印跡、實時定量聚合酶鏈式反應（RT-qPCR）和酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定相關因素的水平。細胞遷移和試管形成測定測定了PDIA4在體外的促血管生成活性。構建了顱內U87異種移植物GBM動物模型，以評估PDIA4在體內促血管生成的作用。

　　盡管PDIA4也可以通過其Cys-X-Cys（CXXC）氧化還原酶的活性結構域在功能上調節血管內皮生長因子-a（VEGF-a）的內在GBM分泌，但PDIA4的異常過表達與GBM患者的不良預后有關。在功能上，PDIA4在體外和體內都表現出促血管生成的活性，并且可以通過轉錄調節X-box結合蛋白1（XBP1）被ERS上調。XBP1/PDIA4/VEGFA軸部分支持內質網應激下GBM細胞存活的機制。此外，具有較高表達的PDIA4的GBM細胞在體內表現出對抗血管生成治療的耐藥性。

　　綜上所述， PDIA4是GBM中促血管生成的調節因子。PDIA4不僅是一個基因組擴增的基因，而且它還可以被內質網應激調節因子XBP1轉錄上調。它通過CXXC基序的氧化還原酶活性控制VEGFA分泌，從而調節GBM血管生成。PDIA4可以作為GBM患者精確抗血管生成治療的有效生物標志物和靶點。