CancerCell：單細胞測序確定膠質母細胞瘤免疫治療新靶點

　　Cancer Cell 期刊發表了題為：Integrative analysis of neuroblastoma by single-cell RNA sequencing identifies the NECTIN2-TIGIT axis as a target for immunotherapy 的研究論文。

　　該研究生成了神經母細胞瘤免疫環境的全面單細胞圖譜，揭示了神經母細胞瘤中免疫細胞的詳細組成和功能概況，揭示了一個廣泛的免疫調節網絡，影響T細胞和NK細胞的功能，確定了NECTIN2-TIGIT是一個關鍵的免疫檢查點。聯合阻斷TIGIT和PD-L1顯著抑制了神經母細胞瘤的生長。這些結果表明，TIGIT+PD-L1阻斷是神經母細胞瘤患者的一種有潛力的治療選擇，即使在化療耐藥的情況下。

　　抗GD2抗體的成功為神經母細胞瘤的免疫治療提供了明確的理論基礎。然而，由于生存獲益仍然有限，提高免疫治療的療效將至關重要。T細胞和自然殺傷（NK）細胞是免疫治療中的重要效應器，但它們的功能在許多癌癥中受到損害。提高免疫治療療效的努力集中在重振T細胞和NK細胞功能上，例如通過抑制免疫檢查點（例如PD-1/PD-L1）或引入細胞免疫療法（例如CAR-T細胞療法）。但這些方法在神經母細胞瘤的臨床試驗中療效有限。

　　總體上有限的治療效果可能是由于腫瘤內在因素阻礙了療效，例如免疫抑制細胞和過多免疫檢查點的存在。目前，由于缺乏關于這些腫瘤內在因素的信息，優化神經母細胞瘤免疫治療的努力受到了阻礙。T細胞和NK細胞在神經母細胞瘤腫瘤微環境（TME）中的詳細組成和功能仍在很大程度上未被探索，迄今為止只有少數免疫抑制因子被確定。

　　為了指導進一步的免疫治療發展和增強，必須更好地了解神經母細胞瘤的免疫環境和發揮作用的免疫調節機制。此外，這些見解可能為設計克服免疫耐受的聯合免疫治療策略提供新思路。

　　在這新研究中，為了揭示神經母細胞瘤的免疫環境并確定增強免疫治療的靶點，研究團隊生成了24個腫瘤組織的單細胞轉錄組圖譜，在誘導化療前后取樣。該研究提供了神經母細胞瘤化療前后免疫景觀的詳細視圖，并揭示了一個巨大的免疫調節相互作用網絡。隨后的功能驗證實驗確定了NECTIN2-TIGIT軸作為神經母細胞瘤免疫治療的有前途的靶點。

　　具體來說，該研究對24個化療前后的腫瘤組織進行了單細胞RNA測序，分析了神經母細胞瘤中的免疫調節相互作用，以確定優化免疫治療效果的策略。神經母細胞瘤被自然殺傷（NK）細胞、T細胞和B細胞以及免疫抑制性髓系細胞群浸潤。NK細胞顯示出降低的細胞毒性，T細胞具有功能失調的特征，相互作用分析揭示了一個巨大的免疫調節網絡，并確定NECTIN2-TIGIT是一個關鍵的免疫檢查點。聯合阻斷TIGIT和PD-L1顯著抑制了神經母細胞瘤的生長，并獲得了完全緩解（CR）。此外，在化療耐藥的Th-ALKF1174L/MYCN 129/SvJ同源小鼠模型中，將TIGIT+PD-L1阻斷聯合標準療法，誘導了完全緩解（CR）。總的來說，這項研究提供了神經母細胞瘤有希望的新靶點和免疫治療聯合策略的理論基礎。