在生命科學領域，單細胞測序技術就像一把“精密手術刀”，讓科學家得以剖析每個細胞的分子特征，為深入理解生命的復雜性提供獨特視角。然而，現有的單細胞測序技術的局限性往往需要科學家做出取舍：要么漏掉某些細胞，要么抓不住細胞形態。這便導致在應對一些復雜研究場景時，現有技術就如同“盲人摸象”般看不到細胞所處環境的全貌信息。
北京時間8月22日，華大生命科學研究院牽頭建設的基因組多維解析技術全國重點實驗室聯合多家機構，在《科學》發布了細胞組學技術Stereo-cell，該技術實現了多模態整合、原位動態捕捉、極限樣本兼容、百萬級通量等技術突破，打破傳統單細胞測序技術局限。
據介紹，該成果將推動單細胞測序擺脫往往只能獲取單一分子層面信息的“平面解析”模式，邁向兼顧多模態信息具備“立體洞察”能力的脫“單”時代，將為規模化開展細胞病理、發育與衰老、免疫與疾病、動植物遺傳與進化等前沿研究提供強有勁的支撐。
Stereo-cell技術特點總結。研究團隊供圖
一次性捕捉、識別百萬個細胞
目前，單細胞研究領域最主流的技術之一是基于液滴微流控的高通量單細胞測序技術。但這種傳統的單細胞測序技術存在諸多局限，例如細胞回收率低；無法直接觀測細胞形態與形狀；對大尺寸細胞解析困難、信息捕獲不全；實驗批次間的細胞數據差異大等。
在該研究中，研究人員提出的Stereo-cell技術基于高密度DNA納米球（DNB）陣列芯片，在無需依賴特定設備進行細胞分隔封裝的情況下，可直接對細胞進行原位捕獲和轉錄組測序，實現了從百個至百萬個量級細胞的無偏捕獲，同步解析細胞的轉錄、蛋白信號與形態學信息。
“該芯片以直徑僅為220納米的小球以500納米的間距密集排列組成，就像納米級別的‘捕手’，通過靜電吸附的方式以捕獲細胞，避免了傳統方法中因物理限制導致的細胞丟失或變形的問題。”文章共同第一作者、華大生命科學研究院副研究員劉暢介紹。
通過結合顯微成像及空間定位，Stereo-cell能對所捕獲的每一個細胞進行“CT掃描”和“GPS定位”，實現對每一個細胞的精準識別，避免了因多個細胞重疊或背景雜亂導致的誤判。研究顯示，該技術生成的單細胞基因表達譜與傳統平臺獲得的數據高度一致，且細胞類型比例更契合真實情況。
在該項研究中，科研人員利用Stereo-cell技術，在0.5×0.5厘米、6×6厘米不同尺寸芯片規格上，實現了從百個到百萬個量級細胞投入的超寬通量范圍，且能夠在一次實驗中從大規模樣本中識別出稀有細胞亞群，即便占比僅0.05%的稀有細胞也能被精準找到，實現“大海撈針”。此外，Stereo-cell芯片尺寸最大可達到13×13厘米，為未來更大細胞通量研究提供了可能。
“實時直播”細胞動態變化
能否一次性獲得細胞的多維度信息，如細胞形態特征、分子類型和功能狀態，一直是單細胞研究中的技術難題。研究人員介紹，Stereo-cell整合了熒光染色和抗體標記技術，能同時捕獲細胞形態、轉錄本和細胞表面蛋白，同時識別細胞類型與其功能，相當于給細胞拍一張“多模態立體照片”。
“過去做單細胞測序時，需要做很多驗證性實驗，例如免疫熒光染色或流式細胞術等，如今我們將這些技術集成在一起。一次實驗就能捕獲百萬數量細胞，并且獲取形態、轉錄和蛋白特征，實現更深度地解析細胞的病理狀態。”文章共同第一作者、華大生命科學研究院研究員劉傳宇表示，Stereo-cell技術將顯著推動單細胞組學邁向臨床細胞組學，有望在疾病機制研究和臨床轉化中發揮巨大潛力。
此外，Stereo-cell支持細胞直接在芯片上培養，實現原位動態測序，捕捉基因轉錄活性變化，并保留空間位置及時序變化信息。在芯片上培養成纖維細胞的研究中，該技術不僅捕獲了細胞遷移和纖維化過程中的基因表達變化，還解析了細胞外囊泡的時空分布規律，以及真實物理接觸細胞間的互作信號。這為理解細胞間通訊打開了全新視角，極大擴展了單細胞測序研究的邊界，如應用于大規模藥物篩選和小分子擾動實驗等。
研究人員介紹，Stereo-cell還能夠解析傳統技術難以處理的“極限樣本”。例如，在骨骼肌纖維研究中，Stereo-cell能精準區分不同功能區域的基因表達，揭示肌纖維的空間異質性；在體積較大的卵細胞研究中，Stereo-cell可高通量地原位捕獲719個卵母細胞，繪制其從生長到成熟過程中的基因表達變化、染色質形態動態和RNA亞細胞空間分布等。
助力突破生命科學底層理論
在21日舉辦的成果發布會上，基于Stereo-cell技術平臺，“百億細胞聯盟（10BC）”正式成立，旨在繪制細胞圖譜，構建虛擬細胞，深度解碼生命底層規律，推動生命科學實現從生物數據儲備到智能技術驅動的產業革新。
“當前在生命科學領域，我們尚未形成像物理、化學、材料等領域的底層規律性總結，還處在描述性、觀察性的階段。”基因組多維解析技術全國重點實驗室主任、華大集團首席研究員徐訊說道，隨著人工智能技術（AI）的發展，通過整合有效的單細胞數據以構建虛擬細胞模型，實現生命科學底層理論的突破逐漸成為科學界的共識。
今年三月，扎克伯格-陳計劃(CZI)宣布啟動“十億細胞項目”,目標是生成10億級單細胞數據,加速AI生物模型開發。但該數據集的技術基礎仍以上一代單細胞技術為主，缺乏形態與多組織信息。徐訊介紹，Stereo-cell不僅是技術平臺，更是新一代生命數據引擎。而基于此平臺發起的百億細胞聯盟，將構建包括生命圖譜、疾病圖譜和擾動響應圖譜在內的“三大細胞宇宙數據庫”。他呼吁：“歡迎全球科研團隊共建共享，共同推動細胞AI大模型與虛擬細胞系統研發，實現從數據到診療的系統性躍遷。”
“在當前的生命科學發展階段，需要整合更多的信息和數據。單細胞解析的數據如果能覆蓋大細胞及細胞間交互作用，甚至精細到亞細胞結構層面。將這些百億、千億級別的細胞多維信息進行整合，并借助AI模型進行系統性分析，將極大深化我們對疾病機制的理解，推動重大領域的科學創新，尤其對復雜疾病和慢性病的防控具有深遠意義。” 上海瑞金醫院長三角健康研究院院長曹亞南說道。
相關論文信息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr0475
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