大牛們Cell提出提高癌癥免疫療法作用的全新見解

　　在最新一期（9月8日）Cell雜志中，來自美國加州大學洛杉磯分校，德州大學MD安德森癌癥中心，以及哥倫比亞大學醫學中心的三組研究人員分別提出了新的見解，解析了多種癌癥免疫療法的作用機制，指出多個已獲批免疫療法藥物的優勢和安全性，這也許能回答我們一些亟待回答的問題：為何癌癥免疫療法只對少部分人有效？如何選擇合適自己的癌癥免疫療法？

　　德州大學MD安德森癌癥中心的James P.Allison是癌癥免疫療法的先驅之一，也被稱CTLA-4抗體“Yervoy之父”。基于Allison教授的發現，2011年，首個靶向CTLA-4的單克隆抗體藥物（Ipilimumab）獲FDA批準上市，用于治療黑色素瘤，挽救了無數癌癥患者生命。2015年Allison榮獲了拉斯克獎，不少人認為拉斯克獎作為諾貝爾獎的風向標，也許Allison榮獲諾貝爾獎就在不遠的將來。

　　在最新這項研究中，Allison教授研究組發現阻斷T細胞上兩種不同免疫檢查點的癌癥免疫療法：CTLA-4抗體和PD-1抗體，是通過影響不同類型的T細胞來啟動抗癌免疫攻擊。雖然這兩者都會靶向exhausted-like CD8 T cells亞型，但抗CTLA-4誘導了ICOS+ Th1-like CD4 T細胞擴增。

　　同時研究組成員也指出這也解釋了為何這兩種療法聯合使用要比單獨使用更有效。

　　作為最早上市的免疫檢查點抑制劑，Yervoy（Ipilimumab）的作用機制是阻斷T細胞上“剎車”蛋白CTLA-4的活性，恢復免疫系統對抗癌癥的能力。Ipilimumab最早于2011年被FDA批準用于治療轉移性黑色素瘤。而Pembrolizumab（商品名：Keytruda?）是2014年美國FDA批準的第一個PD-1單抗，這是一種新型人源化單抗，通過作用于程序性細胞死亡1（PD-1）提升人體免疫力，消滅晚期黑色素瘤。從機制上來說，pembrolizumab作用于檢查點，是檢查點抑制劑，腫瘤可以激活體內自身免疫的天然保護性反應，即檢查點，從而阻止細胞毒性T細胞，而這種藥物抑制檢查點，從而允許T細胞攻擊腫瘤。

　　研究人員分析了經CTLA-4檢查點抑制劑或PD-1檢查點抑制劑治療的小鼠腫瘤模型和人類黑色素瘤的浸潤免疫細胞，共包括33個表面標志物和10個細胞內標志物。在高免疫原性的黑色素瘤小鼠模型和免疫原性較差的另一癌癥模型中，他們發現CTLA-4檢查點抑制劑和PD-1檢查點抑制劑兩種藥物通過促進相同的T細胞浸潤發揮作用。因此，它們的細胞機制似乎與腫瘤特征無關。同時在對手術切除的人類黑色素瘤腫瘤的分析顯示，抗PD-1和抗CTLA-4治療各自擴大的T細胞群體與在小鼠模型中觀察到的一致。

　　而在前后分別進行CTLA-4阻斷治療和接受了PD-1阻斷治療的患者中，研究人員發現在接受CTLA-4抗體ipilimumab治療前，響應者和非響應者之間沒有免疫生物標志物差異，但當治療開始后，響應者腫瘤中殺傷T細胞的密度明顯更高。這將有助于幫助科學家們更深入的了解這兩種免疫療法的作用機制。

　　在另外一篇文章：NF-κB c-Rel Is Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer中，來自哥倫比亞大學醫學中心（CUMC）的研究人員發現利用NF-κB的化學抑制劑，能提高免疫檢查點抑制劑的治療療效。