缺乏人群多樣性不利癌癥免疫治療

　　 科學家發現，高腫瘤突變負荷（TMB，在癌細胞內發現的突變數量）可能無法在不同的癌癥患者群體中作為一個準確的生物標志物。該研究結果可能對免疫檢查點抑制劑（一種免疫療法）治療的臨床決策具有重要意義。相關研究近日發表于《癌細胞》雜志。

　　“這項研究發現了在不同人群中作為生物標志物的TMB的潛在技術問題，這在以前沒有得到重視。”該論文共同通訊作者、美國哈佛醫學院丹娜-法伯癌癥研究所的Alexander Gusev說，“對代表性不足人群的生物標志物研究，對于確保在精準醫療時代將差異最小化至關重要。”

　　最近，ICI派姆單抗獲得了美國食品和藥物監督管理局（FDA）的批準，用于治療TMB高的實體瘤。隨著TMB被用于臨床決策，針對各種現實環境的普遍性是其作為生物標志物的有效性和實用性的先決條件。拋開TMB的準確估計問題，理解其作為生物標志物在不同患者隊列中的普遍性是至關重要的，因為TMB高臨界值主要是在針對具有歐洲血統的白人患者的研究中建立的。然而，TMB高分類能在多大程度上被推廣成為不同患者群體的一種準確生物標志物，依然是未知的。

　　為了解決相關問題，Gusev和論文共同通訊作者、斯隆-凱特琳癌癥紀念中心的Jian Carrot-Zhang分析了2000多名接受過ICI治療的普通實體瘤患者的遺傳祖先。他們評估了臨床結果，如總生存率和ICI失效時間。Gusev說：“據我們所知，這是針對基因祖先、TMB和免疫治療結果之間相互作用的最大規模分析。”

　　在兩個獨立的臨床隊列中，常用的純腫瘤測序面板估計的TMB將個體過度歸類為TMB高組，特別是在非歐洲人中。這種偏見在有亞洲或非洲血統的患者中尤為明顯。根據結果，TMB高的錯誤分類預計會影響21%的歐洲血統患者，相比之下，受影響的亞洲或非洲血統患者分別為37%和44%。

　　“如果這在一般患者群體中成立，它將對許多患者的治療選擇產生重大影響。”Gusev說，“需要注意的是，這純粹是一種技術偏見。該研究提出了一種修正腫瘤TMB估計的方法，以及一種廣泛適用的修正計算方法。”

　　作為概念驗證，研究人員在接受ICI治療的非小細胞肺癌患者中測試了TMB再校準方法。

　　“這并不意味著TMB不應該被用作非歐洲血統個體的生物標志物，但確實意味著需要更多的研究和數據收集，以確定用于優化治療結果的精確閾值。”Gusev說，“我們也希望這強調了評估生物標志物在不同人群中準確性的重要性。”

　　進一步分析顯示，MGA基因的改變與歐洲人更長的總生存期和ICI失效時間有關，與非洲人的結果無關，與亞洲人更糟糕的結果相關。Gusev說:“我們觀察到一些個體驅動基因的祖先特異性效應，這表明這種現象可能不是TMB獨有的，但也適用于個體突變，并對其他靶向治療有影響。”

　　但該研究的一個重要局限性在于，兩組研究者中非歐洲人的樣本量都很小。“加速從這些人群中收集數據和結果是至關重要的，這樣我們才能更好地了解TMB和其他生物標志物如何有效地推廣到所有患者。”Gusev說，“樣本量限制了我們研究更多癌癥類型、個體基因組改變和更多人群特異性顆粒效應的能力——所有這些都可能產生重要的額外見解。”

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.022