大規模平行測序揭示ALS關鍵蛋白靶點

　　俄勒岡健康與科學大學OHSU口腔醫學院的研究人員通過大規模平行RNA測序，發現肌萎縮側索硬化癥ALS和其他神經退行性疾病中的重要蛋白TDP-43的缺失和過表達，會激活多種不同的分子通路。文章發表在G3: Genes, Genomes, Genetics雜志上的2012年7月版上。

　　在美國，每年約十萬成年人中就有兩個患有ALS，而且患者的預后很差，90%的ALS患者會在診斷后十年內死亡。這項新研究的成果能增進人們對ALS以及阿爾茨海默癥和帕金森癥等神經退行性疾病的了解，并有望幫助研發相關新藥物。

　　人體內TDP-43蛋白(Tar-DNA結合蛋白)與ALS和其他神經退行性疾病有關。TDP-43蛋白具有兩個保守的RNA結合域，而且已有文獻證明了TDP-43蛋白在RNA代謝中的作用，包括pre-mRNA剪切和轉錄抑制。

　　OHSU的研究團隊通過在模式生物果蠅中提高或剔除TDP-43蛋白的表達，來研究該蛋白對于中樞神經系統的轉錄組的影響。研究人員利用Illumina GAIIx測序儀，進行了大規模平行測序(RNA-seq)，得到了基因改造果蠅的中樞神經系統的基因表達圖譜，研究團隊發現TDP-43的缺失導致了廣泛的基因激活和剪切改變，而其中大多數可以通過恢復TDP-43表達來逆轉。相反，TDP-43過表達引起了基因表達的減少。

　　盡管此前有研究指出，TDP-43的缺失和過表達都在ALS中存在，OHSU的這項新研究顯示，這兩種情況下的基因表達圖譜幾乎沒有重合，說明TDP-43的缺失和過表達所影響的基因是不同的。

　　此前有研究分析了TDP-43在體內的作用位點，而OHSU的這項新研究中差異化表達的基因分析結果與之一致，說明TDP-43蛋白在中樞神經系統中的作用是進化保守的。

　　“我們的數據顯示TDP-43蛋白在神經突觸傳導、突觸的釋放和內吞作用中起作用，”研究的領銜作者Dennis Hazelett博士說。“研究也揭示了Wnt和BMP通路潛在的新調控機制，其中的許多調控靶點都是進化保守。”