大連化物所首次揭示Rheb基因突變所驅動的分子機制

　　近日，中國科學院大連化學物理研究所生物技術轉化醫學科學中心研究員劉揚帶領的疾病基因組學研究團隊在腫瘤轉化醫學領域取得新進展。該團隊首次揭示了Rheb基因突變所驅動的腎癌和宮頸癌發生、發展的分子機制，并提供了可潛在用于治療Rheb突變型腫瘤的新臨床策略和方法。相關成果發表在Oncogene 雜志上。

　　TSC/mTOR信號通路是調節細胞生存、代謝、增殖和自噬等生物學行為的一條重要信號通路，在很多腫瘤中該信號通路的異常激活都會導致與腫瘤增殖相關蛋白的過表達。最近的腫瘤全基因組測序結果表明，宮頸癌與腎癌中存在較高頻率的Rheb-Y35N位點突變，但該基因突變所引起的腫瘤發生的分子機制目前尚不清楚。針對此問題，該研究團隊通過一系列細胞水平和小鼠模型的研究，證明該突變可以引起MAPK信號通路的持續激活，從而促進腫瘤細胞的增殖和存活。協同抑制MAPK和mTOR信號通路可以有效地抑制Rheb-Y35N誘導的腫瘤細胞的生長。

　　該研究組還通過與該所李國輝研究團隊的合作，結合結構生物學與分子生物學研究方法，進一步證明Rheb-Y35N突變體可以與AMPKα1的激酶結構域結合，從而競爭性地抑制由野生型Rheb介導的AMPK信號通路在營養匱乏情況下的激活，從而減弱AMPK對BRAF的抑制性磷酸化S729位點的磷酸化，最終導致MEK-ERK信號持續活化。

　　該研究結果不僅發現了由Rheb突變導致腫瘤發生的分子機制，也提供了可用于治療由Rheb-Y35N驅動的腫瘤的全新臨床依據和理論基礎。