“女媧”教授石楓:軸手性芳基吡咯并吲哚骨架的設計與構建

導語：基于吲哚的軸手性骨架是一類性質獨特的手性雜環骨架，所以催化不對稱構建該類骨架已經成為一個重要的研究領域。然而，該領域的研究仍處于起步階段，面臨著一系列挑戰性問題，例如：設計與構建新型基于吲哚的軸手性骨架、探索該類骨架在手性催化劑和配體等方面的應用。近日，江蘇師范大學石楓課題組設計了一類新型的基于吲哚的軸手性骨架——芳基吡咯并吲哚骨架，并且通過有機催化下3-芳基吲哚平臺分子與炔丙醇的不對稱(2 + 3)環化反應的策略，實現了該類骨架的對映選擇性構建。更重要的是，該類新型軸手性骨架衍生的三級膦，在鈀催化的不對稱反應中能夠作為高效的手性配體。此外，通過理論計算，實現了對反應機理和活化模式的深入理解。該工作為構建基于吲哚的軸手性骨架提供了新策略，有望在不對稱催化中發現更多的應用。相關論文發表于Fundamental Research。

　　軸手性二芳基骨架是一類重要的手性結構單元，不僅廣泛存在于天然產物、藥物活性分子以及功能材料中，而且被應用于手性配體和手性催化劑中。所以，催化不對稱構建軸手性骨架引起了化學工作者們的強烈關注。目前，該領域發展尤為迅速的是軸手性六元（雜）芳基骨架的構建，例如：軸手性聯萘、聯苯和1-芳基異喹啉骨架。與之相比，軸手性五元雜芳基骨架的催化不對稱構建卻發展緩慢，主要是由于此類骨架存在鄰位基團距離較遠、旋轉能壘較低、構型穩定性較差等挑戰性問題（圖1a）。因此，催化不對稱構建軸手性五元雜芳基骨架的探索依然是任重而道遠。

　　吲哚是一類重要的五元雜芳環，不僅具有較高的富電性和芳香性，而且含有NH基團（圖1b）。吲哚的結構特點可以為軸手性吲哚骨架帶來一些獨特的性質，如改變電子云密度、調節空間位阻、實現后官能團化和作為氫鍵給體等。因此，近年來，催化不對稱構建基于吲哚的軸手性骨架發展為一個新興的研究領域，化學工作者構建了一系列新穎的軸手性吲哚骨架，例如：軸手性N-芳基吲哚、3-芳基吲哚、2-芳基吲哚以及雙吲哚骨架等（圖1c）。盡管如此，該領域仍然處于起步階段，存在一些亟待解決的問題，例如：（1）設計與構建基于吲哚的新型軸手性骨架；（2）開發相關軸手性骨架在手性配體、手性藥物、手性材料等領域的應用。

圖1. 催化不對稱構建軸手性二芳基骨架的研究概況

　　在目前已構建的軸手性吲哚骨架中，3-芳基吲哚骨架由于在手性膦催化劑和生物活性分子中的應用（圖2a），該類骨架的構建具有重要意義，而不對稱有機催化被認為是構建軸手性骨架的一種強有力方法。目前，不對稱有機催化下構建軸手性3-芳基吲哚骨架的代表性策略主要有三種（圖2b）。第一種策略是手性磷酸（CPA）催化下吲哚環與芳環的直接偶聯策略，主要包括石楓課題組發展的2-吲哚甲醇與2-萘酚的偶聯反應（Eq. 1, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 116）、南方科技大學譚斌課題組發展的2-取代吲哚與偶氮萘或亞硝基萘的偶聯反應（Eq. 2, Nat. Chem. 2018, 10, 58； Chem 2020, 6, 2046）；第二種策略是有機催化下原位構建吲哚環的策略，主要包括譚斌課題組發展的CPA催化下2-取代吲哚與偶氮萘或亞硝基萘的重排反應（Eq. 3, Nat. Chem. 2018, 10, 58； Chem 2020, 6, 2046）、新加坡國立大學趙宇課題組發展的手性氮雜卡賓（NHC*）催化下炔丙醇與烯醛的串聯反應（Eq. 4, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 17062）；第三種策略是CPA催化下外消旋3-芳基吲哚的親核加成反應，主要是石楓課題組發展的3-芳基吲哚平臺分子與偶氮二羧酸酯或鄰羥基芐醇的加成反應（Eq. 5, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15104）。盡管有了這些報道，催化不對稱構建該類骨架的策略仍然非常有限。所以，迫切需要發展新策略，以實現基于3-芳基吲哚的軸手性骨架的設計與構建。

圖2. 有機小分子催化不對稱構建軸手性3-芳基吲哚骨架的研究概況

　　為了實現上述目標，石楓課題組基于對手性吲哚化學的理解（For a summary: Acc. Chem. Res. 2020, 53, 425），提出了基于3-芳基吲哚平臺分子參與的催化不對稱(2 + n)環化反應的策略，用于構建新型的軸手性3-芳基吲哚稠環骨架。在該策略中，吲哚的C2-位和NH基團作為親核位點，使3-芳基吲哚平臺分子作為1,2-雙親核試劑，在手性布朗斯特酸（B*-H）催化下與合適的雙親電試劑（E1-E2）發生(2 + n)環化反應（圖3a）。由于新形成的環系與OH基團之間的空間位阻，可以實現新型軸手性3-芳基吲哚稠環骨架的構建。該策略的獨特優勢是：能夠形成新的環系、構建新型的軸手性骨架、產生多重手性元素。然而，采用該策略仍然需要克服一些挑戰，主要包括：（1）尋找到合適的能夠被B*-H活化的雙親電試劑，以實現其與3-芳基吲哚的(2 + n)環化反應；（2）由于兩種反應底物中均存在兩個競爭的反應位點，所以需要控制好(2 + n)環化反應的區域選擇性和對映選擇性；（3）當采用外消旋的雙親電試劑參與(2 + n)環化反應時，需要同時控制好所構建骨架的軸手性和中心手性。

　　為了解決這些挑戰性問題，作者設想：對羥基苯基或對烷氧基苯基取代的炔丙醇或許可以作為一類合適的雙親電試劑，參與所設計的(2 + n)環化反應。該設想是基于香港科技大學孫建偉課題組的首次報道（Nat. Commun. 2017, 8, 567）：該類炔丙醇在B*-H催化下，可以脫水生成對亞甲基苯醌中間體(p-QMs)，從而與親核試劑發生1,8-加成反應生成軸手性聯烯（圖3b）。

　　所以，在該工作的設計中（圖3c），作者設想此類炔丙醇可以作為合適的1,3-雙親電試劑，在CPA催化下與3-芳基吲哚發生對映選擇性的(2 + 3)環化反應，從而構建新型的軸手性芳基吡咯并吲哚骨架。該反應將通過動態動力學拆分（DKR），先發生1,8-加成反應，產生手性聯烯中間體，再經歷質子化和分子內環化過程，生成軸手性芳基吡咯并吲哚。在反應過程中，CPA可以依次活化3-芳基吲哚的OH和NH基團，從而控制(2 + 3)環化反應的區域選擇性。此外，CPA與底物和中間體之間的相互作用，將促進DKR過程和立體選擇性的分子內環化，從而控制所構建的芳基吡咯并吲哚骨架的軸手性和中心手性。因此，所設計的(2 + 3)環化反應將為構建基于吲哚的新型軸手性骨架提供新策略，并且可以同時控制多重手性元素。

圖3. 設計構建新型軸手性3-芳基吲哚稠環骨架的策略

　　基于上述構建策略的設計，石楓課題組成功地實現了新型軸手性芳基吡咯并吲哚骨架的催化不對稱構建，高收率（up to 97% yield）、高對映選擇性（up to 98% ee）地獲得了結構多樣的軸手性芳基吡咯并吲哚化合物3（圖4）。

圖4. 軸手性芳基吡咯并吲哚骨架的構建

　　此外，該課題組還進一步探索了兼具軸手性和中心手性的芳基吡咯并吲哚骨架的催化不對稱構建。該類骨架由于具有多重手性元素，所以其立體選擇性控制更具挑戰性。作者通過一系列嘗試，最終以中等到優秀的收率（56-98% yield）、優秀的非對映選擇性和對映選擇性（up to >95:5 dr, 99% ee），獲得了一系列新型的兼具軸手性和中心手性的芳基吡咯并吲哚化合物7（圖5）。

圖5. 兼具軸手性和中心手性的芳基吡咯并吲哚骨架的構建

　　為了探究該類新型軸手性芳基吡咯并吲哚骨架的潛在應用價值，作者對產物進行了合成轉化以及嘗試其在不對稱催化中的應用（圖6）。首先，1 mmol規模的實驗結果，說明了該催化不對稱(2 + 3)環化反應可用于放大量合成（圖6a）。其次，軸手性芳基吡咯并吲哚化合物通過衍生化，可以轉化為新型的單膦配體（圖6b）。更重要的是，該類軸手性單膦配體成功地應用于苯乙烯的催化不對稱硅氫化反應和Pd(II)催化的不對稱烯丙基烷基化反應（圖6c）。這些結果表明，該類新型的軸手性芳基吡咯并吲哚骨架可用于開發新型的手性配體和催化劑，有望在不對稱催化中發現更多的應用。

圖6. 產物的合成轉化及其在不對稱催化中的應用

　　為了深化對該類新型軸手性骨架和催化不對稱(2 + 3)環化反應的理解，作者探究了該類骨架的穩定性，并進行了控制實驗（圖7）。實驗顯示，該類軸手性骨架具有高的穩定性和旋轉能壘（圖7a）。此外，作者還研究了3-芳基吲哚1中OH基團以及炔丙醇2和6中OMe基團的作用（圖7b）。控制實驗的結果表明：（1）3-芳基吲哚1中的OH基團很可能與CPA形成了氫鍵，從而在控制反應的立體選擇性方面起著至關重要作用；（2）炔丙醇2和6中的OMe基團有助于其生成p-QM陽離子中間體，并與CPA形成離子對，從而在控制反應性和對映選擇性方面發揮著重要作用。

圖7. 探究軸手性芳基吡咯并吲哚骨架的穩定性及控制實驗

　　為了深入理解這一反應，石楓課題組與湖南科技大學焦銀春課題組進行合作，對合成產物(Ra)-3ab的可能反應路徑和活化模式進行了理論計算（圖8）。首先，計算出底物1a的旋轉能壘為19.79 kcal mol-1（圖8a），遠低于可分離出阻旋異構體所需的24 kcal mol-1，這說明(Ra)-1a在室溫下很容易轉化為(Sa)-1a，從而有利于后續的DKR過程。同時，計算表明，炔丙醇2b在CPA (S)-5a的催化下容易脫水，經過過渡態TS-1生成p-QM陽離子中間體INT-1（圖8b）。隨后，作者詳細計算了可能的反應路徑和活化模式（圖8c），并且歸納了反應過程的自由能壘圖（圖8d）。值得注意的是，在反應的關鍵過渡態TS-2中，催化劑(S)-5a不僅與底物(Sa)-1a的OH基團和CH基團同時形成兩個氫鍵，而且與p-QM陽離子產生離子對作用，從而促進它們之間的1,8-加成反應。然而，在TS-2’中，由于底物(Ra)-1a的OH基團距離催化劑(S)-5a較遠，使(S)-5a只能與(Ra)-1a的CH基團形成氫鍵，并不能與(Ra)-1a的OH基團形成氫鍵，導致底物(Ra)-1a比(Sa)-1a難以進行1,8-加成反應。所以，TS-2與TS-2’中底物與催化劑之間的不同活化模式導致了它們能壘的差異 (3.05 kcal mol-1)，從而解釋了反應的DKR過程和高對映選擇性生成(Ra)-3ab的原因。

　　圖8. 通過理論計算探究可能的反應路徑和活化模式

　　綜上所述，江蘇師范大學石楓課題組通過有機催化不對稱(2 + 3)環化反應的策略，實現了新型軸手性芳基吡咯并吲哚骨架的設計及對映選擇性構建。該策略通過手性磷酸催化下3-芳基吲哚平臺分子的動態動力學拆分，高收率（up to 98% yield）、高立體選擇性（up to >95:5 dr, 99% ee）地獲得了兼具軸手性和中心手性的芳基吡咯并吲哚化合物。更重要的是，這種新型的軸手性骨架具有很高的穩定性，可以衍生為新型的膦配體，應用于鈀催化的不對稱反應。此外，通過理論計算，深化了對反應機理和活化模式的理解。該工作不僅為軸手性家族增添了芳基吡咯并吲哚這一新成員，而且為設計和構建基于3-芳基吲哚的軸手性骨架提供了新策略。該類軸手性骨架有望被開發為新型手性配體或催化劑，在不對稱催化中得到更多的應用。

　　上述研究成果作為特邀稿件發表在Fundamental Research。《Fundamental Research》是由國家自然科學基金委員會主管、主辦的英文學術期刊，于2021年1月創刊（CN 10-1722/N）。期刊立足展示國家自然科學基金資助的代表性成果，充分反映國內外基礎研究前沿與動態，促進國際學術交流，提升中國基礎研究在國際科學界的顯示度和影響力。作為反映世界、特別是中國基礎研究最高水平的綜合性英文學術期刊，將為科學家打造一個高端的基礎研究國際交流平臺。期刊內容涵蓋數學與物理、化學與化工、生命、地球、工程與材料、信息、管理、健康與醫學、交叉科學等九大科學領域。

　　江蘇師范大學碩士研究生伍平為第一作者，實驗部分由石楓教授和譚偉副教授共同指導完成，理論計算部分由石楓教授和焦銀春副教授共同指導完成。該項工作主要得到了國家自然科學基金和江蘇省自然科學基金的資助。